肺癌高危人群低剂量螺旋CT筛查的临床分析

孟瑞瑞，刘圆圆，青浩渺，乔良，许国辉，周鹏

在全球绝大多数国家，肺癌的发病率和死亡率均居首位[1]，同时肺癌也是我国死亡率最高的肿瘤[2]。对肺癌高危人群进行早期筛查、早期诊断和早期治疗是降低肺癌发病率和死亡率、提高患者预后的有效措施。20世纪90年代Naildich等首先提出了应用低剂量螺旋CT(low-dose computed tomography,LDCT)作为肺癌筛查的新方法[3]；随后各国开展LDCT肺癌筛查研究并制定了不同的筛查指南。此外，我国也分别于2015年和2018年，基于2011年的美国国家肺癌筛查试验(National Lung Screening Trial,NLST)的研究结果[3]、国外多项筛查指南以及中国LDCT筛查实践，制定和修订了中国低剂量螺旋CT肺癌筛查指南。我国2018版指南的肺癌高危人群建议为：50～74 岁、吸烟至少20包/年或者戒烟不超过5年[4]；阳性结节的定义为：实性结节或部分实性结节直径≥5 mm，或非实性结节直径≥8 mm。

本文回顾性分析我院进行的肺癌高危人群LDCT筛查研究(此研究从2014年开始启动，持续至今)的基线数据，旨在探讨我国LDCT肺癌筛查指南的适用性及不足之处。

材料与方法

1.研究对象

我国癌症早防早治项目于2014年在四川省成都市龙泉驿地区及南充地区开展肺癌早期筛查，我院承担成都市龙泉驿地区的肺癌高危人群筛查，从2014年4月至今，对所有研究对象进行LDCT随访检查，并辅以计算机辅助检测(Computer-aided detection，CAD)软件帮助筛查肺结节。由于此研究于2014年启动，当时2015版中国低剂量螺旋CT肺癌筛查指南还未制定，所以当时采用2011年美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)发布的肺癌筛查指南所制定的高危人群的标准进行筛查[5]。根据NCCN指南，肺癌高危风险的标准为：年龄介于55～74 岁，吸烟≥30包/年(并且戒烟<15年)；或年龄≥50岁，吸烟≥20包/年，另外再加上一个额外的肺癌危险因素(不包括二手烟暴露)[4]。此次回顾性研究选取2014年基线筛查时的受试者数据，共有1016例受试者被纳入研究。

2.检查方法

所有受试者均接受低剂量螺旋CT平扫，采用Philips Brilliance iCT扫描仪，扫描范围从肺尖到肋膈角(包括全部肺)，患者吸气末一次屏气完成扫描。CT扫描参数:管电压/管电流为110 kV/20 mAs,螺距0.915，层厚0.625 mm，窗宽/窗位为1600 HU/-600 HU。原始图像在GE AW 4.4工作站打开并采用CAD软件自动分析。

3.图像分析

由4位分别具有10年、8年、8年和5年工作经验的放射科医生独立分析所有图像，4位医生均通过CAD结合薄层CT图像复核，验证及补充CAD筛查结果，最终确定真正的肺结节。观察记录内容包括：扫描剂量、结节总数、结节边缘(光滑、分叶、毛刺、不规则)、结节密度(实性、部分实性、非实性、钙化)、结节大小，同时搜集受试者的性别、年龄、吸烟情况、饮酒情况、有无肿瘤家族史等。

4.受试者随访

所有受试者从2014年至今每年行LDCT检查。≥5 mm实性或部分实性结节以及≥8 mm非实性结节受试者，于筛查后的第1、3或6个月进行随访；其余受试者进入下一年度LDCT复查。随访期间记录肺癌病例检出数、肺癌的组织病理学类型及分期。

5.统计学分析

采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。记量数据以均值±标准差表示，组间比较采用方差分析；分类数据以百分比表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1016例受试者的平均年龄为(61.42±6.269)岁，平均CT辐射剂量为(1.18±0.51) mSv，1016例受试者中女性仅54例(5.3%)。统计所有受试者的一般情况(年龄、吸烟情况、饮酒情况、家族史以及是否患肺癌)，发现所有女性受试者均吸烟，男性受试者现在仍吸烟者929例，吸烟率高达96.6%(929/962)。基线筛查时发现7例肺癌患者，其中4例为肺部肿块，经病理学证实为肺癌晚期，其余3例肺癌均位于肺结节>15 mm组(图1、表1)。2014年基线筛查肺癌的发病率为0.7%(7/1016)(表1)。

表1 基线筛查受试者的一般情况

图1 基线筛查肺结节特征及基线和随访过程中肺癌检出示意图。

表2 基线筛查和随访过程中13例肺癌确诊患者的基本情况

表3 不同年龄受试者的结节数量比较 (个)

随后的年度随访中又发现6例肺癌(图1)，所以从2014年至今共发现13例肺癌患者(表2)，总发病率为1.3%(13/1016)。随访过程中发现的这6例肺癌患者基线筛查时的基本特征为：10～15 mm的磨玻璃结节1例(图2)，8～10 mm的部分实性结节1例(图3)，5～6 mm的实性结节1例，6～8 mm的实性结节1例(图4)，10～15 mm的实性结节2例。其中1例为女性患者，其肺结节基线特征为8～10 mm的部分实性结节，在随后的随访中建议其进行临床干预治疗，但她拒绝治疗，1年后结节实性成分增加，且大小≥15 mm。

进一步分析基线筛查时的肺结节分布，除去基线筛查时为肺部肿块的4例受试者，其余1012例受试者中只有141例(13.9%，141/1012)受试者没有肺结节；余867例(86.2%，867/1012,包括钙化结节)受试者至少发现1个或多个肺结节，其中1例患者的结节数量多达17个(图1)。

图2 患者，男，64岁，基线筛查为磨玻璃结节，随访过程中发展为腺癌。a)2014年基线筛查示右肺上叶前段不规则磨玻璃影(箭)，其内可见血管走形；b)2015年复查CT图像示结节内实性成分增多、增大(箭)；c)2016年复查CT图像示结节内实性成分进一步增多、增大(箭)。 图3 患者，女，67岁，基线筛查为部分实性结节，随访过程中发展为鳞癌。a)2014年基线筛查示右肺上叶不规则部分实性结节影(箭)，周围可见毛刺；b)2015年复查示结节明显增大，实性成分增多(箭)。 图4 患者，男，62岁，基线筛查为实性结节，随访过程中发展为黏液腺癌。a)2014年基线筛查示左肺上叶前段类圆形实性结节影(箭)，边缘尚光滑；b)2015年复查示结节增大(箭)；c)2016年复查示结节进一步增大(箭)。

有研究表明罹患肺癌的风险随患者年龄的增大而增高[6]，故将所有受试者以年龄进行分组，分别统计不同直径肺部结节的数量，共发现2373个结节。年龄为50～60岁、60～70岁、大于70岁受试者的肺部结节总数分别为876个(36.9%)、1136个(48.9%)、361个(14.2%)，年龄为60～70岁受试者的结节总数最多(表3)。进一步分析不同年龄组受试者的非钙化结节个数，结果显示50～60岁与>70岁受试者的非钙化结节数量差异有统计学意义(P<0.001)，而50～60岁与60～70岁、60～70岁与>70岁的非钙化结节数量差异无统计学意义(P>0.05，表3)。

参照中国筛查指南的阳性结节定义，≥5 mm的实性结节或部分实性结节，以及≥8 mm的非实性结节定义为阳性，基线筛查阳性率为 20.4% (206/1012，不包括基线筛查时发现肺部肿块的4例患者)。而若以≥6 mm的实性结节或部分实性结节，以及≥8 mm的非实性结节定义为阳性标准，则阳性率有所降低，为15.2% (154/1012，不包括基线筛查时发现肺部肿块的4例患者)，两者之间差异有统计学意义(P<0.001)。

讨 论

肺癌的发病率和死亡率均居首位，已经成为人类癌症死亡的主要原因之一[6,7]。因此，利用LDCT对肺癌高人群进行早期筛查、早期诊断和早期治疗具有重大意义。

本研究共有1016例肺癌高危人群接受LDCT筛查，其中仅54例女性，占比为5.3%，而在其后的随访中有1例女性发展为肺癌，占本次女性受试者的1.9%。本研究是基于NCCN指南纳入的高危人群，均为吸烟或戒烟人群，男性受试者居多，这与其它国外研究有所不同，分析原因与中国国情(女性吸烟人数相对较少)及纳入标准(没有纳入被动吸烟的女性人群)有关。而目前大量研究表明，二手烟与女性肺癌有明显相关性，被动吸烟的女性罹患肺癌的概率高[8-12]。如Hu等[13]的一项回顾性研究表明，31例肺癌患者中女性有27例，但主动吸烟女性仅1例；Zakkouri等[14]的回顾性研究结果显示，1680例肺癌患者中女性101例(6%)，但近75%的女性从未吸烟，仅11例(11%)主动吸烟。此外，日本一项有关女性被动吸烟的前瞻性研究结果表明，被动吸烟女性与罹患肺癌的危险比为2.03(95%CI:1.07～3.86)[15]。而目前我国2018版指南中对高危人群的定义与NCCN类似，仍未纳入被动吸烟女性人群。是否需要纳入被动吸烟的女性人群，还需更多相关研究证实及进一步完善指南纳入标准。

相关研究表明肺癌的发生风险随年龄的增大而增高[6]，而本研究中受试者年龄在60～70岁的肺结节总数最多，而肺癌患者在60～70岁年龄段的患病人数也较多。但由于本次基线筛查仅有7例肺癌患者，因此无法统计肺结节数量或年龄是否与肺癌的发病率有相关性。

本研究中基线筛查发现7例肺癌患者，基线筛查受试者的发病率为0.7%(7/1016)，此结果与其他研究的0.7%～1.0%类似，但低于部分研究的1.3%～2.3%[5-7,16-19]。本研究基线筛查时的结节阳性率为20.4%(参照我国2018版筛查指南的阳性结节定义)，与荷兰-比利时随机对照肺癌筛查实验[18]及其他一些实验结论相似[16,20]，但高于部分其他研究项目[6,19,21]。若本研究将≥6 mm定义为阳性标准，则阳性率为15.2%，与美国早期肺癌行动计划[19]的结果相似，但也明显低于其他研究[7,16,22]。其它筛查实验如NLST以≥4 mm为阳性标准，阳性率为27.3% ，假阳性率过高[22]；我国的筛查指南与其相比虽然提高了诊断标准，但假阳性率依然较高。也有研究指出若以≥6 mm为阳性标准，虽然降低了假阳性率，但同时也提高了假阴性率[23]，需要结合其他筛查方法降低假阴性率(如结节边缘、结节体积等，因为部分研究表明体积比直径更准确[24])。因此，肺癌高危人群筛查中关于阳性结节的定义还需更多的研究进一步证实。

综上所述，虽然LDCT对早期肺癌的检出率明显提高，可及早发现疾病，进行早期干预治疗，降低死亡率；但目前LDCT肺癌筛查指南中，高危人群的纳入标准是否应纳入被动吸烟女性以及阳性结节的定义仍需进一步探讨；如何在提高检出率的同时降低假阳性率，以减轻受试者心理负担，同时又不遗漏早期肺癌，值得深入研究。希望未来通过大规模的前瞻性研究完善指南，使其更好适应中国国情。