斑点追踪成像技术评价化疗对卵巢癌患者左心室功能及同步性的影响

董珊珊 翟子敬 秦文娟 王臻 黄磊 冯佳 郭雪婷张彩云 刘奎灿 史文荣 王忠 芦桂林

石河子大学，石河子大学医学院第一附属医院1超声医学科，2心内二科（新疆石河子832008）

近年来，卵巢癌严重威胁女性健康［1-2］。手术与化疗结合作为卵巢癌治疗的首选方案，紫杉醇与卡铂的联合已广泛应用于临床［3］。然而，联合用药带来明显效果的同时也对患者心脏功能造成了巨大的影响［4-5］。但常规超声无法早期准确评估这种损伤。二维斑点追踪成像（2D-STI）技术可以早期评估左心室心肌在纵向、圆周及径向的整体及节段运动，以及通过心肌运动同步性判断心脏收缩功能和室壁运动［6-7］。本文旨在应用2D-STI技术检测卵巢癌患者化疗中左心室心肌收缩功能及运动同步性改变，探讨其临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取石河子大学医学院第一附属医院2019年7月至2020年3月的卵巢癌术后患者30 例，均采用紫杉醇（24 h 135 mg/m2）联合卡铂（3 h 300 ～400 mg/m2）化疗6周期，3周为1疗程，平均年龄（51.63±7.3）岁，分别于化疗前，化疗3周期，化疗6 周期进行检查，对照组为门诊30 例正常人，平均年龄（48.60 ± 6.5）岁，进行相同检查（二维超声均测得LVEF ＞50%）。纳入标准：（1）卵巢癌组为术后病理诊断为卵巢癌上皮性肿瘤，且尚未进行放化疗的患者；（2）年龄35 ～65 岁，既往无高血压、糖尿病、其他自身免疫性疾病等已影响心室结构与功能的疾病；（3）怀孕和处于哺乳期患者除外；（4）对照组为年龄、性别、身高、体重相匹配的健康人群；（5）本研究获得医院伦理委员会批准，且患者均签署知情同意书。

1.2 检查方法使用设备：GE Vivid E9 彩色多普勒超声诊断仪，探头：4V，频率：1.5 ～4.0 MHz。患者体位：左侧卧位，静息，连心电图，在胸骨旁左心室长轴切面，测量获得：左心室舒张末期容积（left ventricular end diastolic volume，LVEDV）、左心室收缩末期容积（left ventricular end systolic volume，LVESV）与左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF），并于心尖四腔心切面，测量获得：二尖瓣口舒张早期峰值流速（E）与组织多普勒二尖瓣环外侧舒张早期峰值流速（e'），求得E/e'值。并采集：心尖四腔、两腔与三腔切面，以及左心室常规短轴切面（心尖、乳头肌与二尖瓣口水平）的3 个心动周期动态图，存储。

在EchoPAC 7.0 内置工作站，清晰显示图像，之后，选择Q-analysis，然后是2D strain，继而描记心内膜轮廓至最佳，自动获取纵向应变参数：整体心肌应变（global longitudinal strain，GLS）、内层心肌应变（longitudinal strain of endo-myocardium，GLSendo）、中层心肌应变（longitudinal strain of midmyocardium，GLS-mid）与外层心肌应变（longitudinal strain of epi-myocardium，GLS-epi），然后获取圆周应变参数：整体心肌应变（global circumferential strain，GCS）、内层心肌应变（circumferential strain of endo-myocardium，GCS-endo）、中层心肌应变（circumferential strain of mid-myocardium，GCS-mid）与外层心肌应变（circumferential strain of epi-myocardium，GCS-epi），同时测量自心电图QRS 波起点至左心室心尖长轴切面上的收缩期纵向应变达峰时间（peak time of GLS，Tssl）及胸骨旁短轴切面上的圆周应变达峰时间（peak time of GCS，Tssc），求得左心室各个节段收缩期纵向及圆周应变达峰时间标准差（Tssl-SD、Tssc-SD）及达峰时间最大差值（Tssl-Dif、Tssc-Dif）；并计算纵向及圆周应变延迟指数（LSDI、CSDI），对左心室各个心肌节段纵向及圆周应变峰值与主动脉瓣关闭点所对应的收缩末应变的差值求和。多次操作，取平均值。

1.3 统计学方法应用SPSS 22.0 统计学软件进行分析，正态分布用均数±标准差表示，不服从正态分布，则以M（QR）表示；符合方差齐性的计量资料多组间比较采用单因素方差分析，方差不齐的计量资料采用Kruskal-Wallis 秩和检验；符合方差齐性的计量资料两组间比较采用t检验，方差不齐的计量资料两组间比较采用Mann-WhitneyU检验；不符合正态分布的计量资料组间比较用非参数检验；采用ROC 曲线评价分层应变参数对卵巢癌化疗致左心室功能变化的诊断效能，确定最佳截断点；各应变参数与药物剂量之间的相关性采用Pearson 相关分析；随机抽取10 例患者的图像数据，由两名相同资质及丰富经验的超声医师，对应变参数进行重复测量，用于重复性检验；随机抽取10 例患者的图像数据，由同一超声医师重复测量2 次，用于观察者内的重复性检验。当P＜0.05 时，差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组常规参数比较卵巢癌化疗前组与对照组的参数差异均无统计学意义（P＞0.05），而分析可得化疗3 周期与6 周期LVEDV、LVEF、e'降低，E/e'值增大，且化疗6 周期更显著（P＜0.05），余参数无明显变化，显示化疗后左心室收缩及舒张功能可能出现降低。见表1。

2.2 各组应变参数比较卵巢癌化疗前组与对照组的参数差异均无统计学意义（P＞0.05），化疗3 周期及6 周期GLS、GLS-endo、GLS-mid 及GCS、GCS-endo、GCS-mid 减低，且化疗6 周期更显著，而GLS-epi 与GCS-epi 仅在化疗6 周期出现降低，显示化疗后三层心肌受损时间及程度不同，内层及中层心肌早期受损且较严重。见表2、图1、2。

表1 四组常规超声比较Tab.1 Comparison of conventional ultrasound in four groups± s

表1 四组常规超声比较Tab.1 Comparison of conventional ultrasound in four groups± s

注：与对照组比较，*P ＜0.05；与化疗前组比较，#P ＜0.05；与化疗3周期组比较，ΔP ＜0.05；LVEDV、LVESV、LVEF、E、e'：分别为左心室舒张末期容积、左心室收缩末期容积、左心室射血分数、二尖瓣口舒张早期峰值流速及组织多普勒二尖瓣环外侧舒张早期峰值流速

L）LVESV(mL)LVEF(%)E(m/s)e'(m/s)E/e'值132.31 ± 4.2162.13 ± 1.880.82 ± 0.020.09 ± 0.018.08 ± 0.49 432.19 ± 4.4662.03 ± 1.670.82 ± 0.020.09 ± 0.018.10 ± 0.56分组对照组化疗前组化疗3 周期组化疗6 周期组F 值P 值LVEDV（m 107.09 ± 8.3 105.95 ± 9.8 93.37 ± 10.84*#74.47 ± 10.25*#Δ 70.932＜0.001 30.51 ± 4.26 30.41 ± 4.11 1.762 0.158 60.80 ± 1.88*#59.67 ± 1.66*#Δ 12.838＜0.001 0.82 ± 0.02 0.81 ± 0.02 0.995 0.398 0.08 ± 0.01*#0.07 ± 0.01*#Δ 24.127＜0.001 9.16 ± 0.51*#10.57 ± 0.98*#Δ 92.121＜0.001

表2 四组间分层GLS、GCS 比较Tab.2 Comparison of GLS and GCS among four groups ± s

表2 四组间分层GLS、GCS 比较Tab.2 Comparison of GLS and GCS among four groups ± s

注：与对照组比较，*P ＜0.05；与化疗前组比较，#P ＜0.05；与化疗3 周期组比较，ΔP ＜0.05；GLS、GLS-endo、GLS-epi、GLS-mid：分别为整体心肌纵向应变、内层心肌纵向应变、中层心肌纵向应变及外层心肌纵向应变；GCS、GCS-endo、GCS-mid、GCS-epi：分别为整体心肌圆周应变、内层心肌圆周应变、中层心肌圆周应变及外层心肌圆周应变

组别对照组化疗前组化疗3 周期组化疗6 周期组F 值P 值GLS 21.06 ± 3.06 20.96 ± 3.17 18.30 ± 2.79*#15.96 ± 2.82*#Δ 20.210＜0.001 GLS-endo 25.03 ± 2.71 24.57 ± 3.45 21.80 ± 2.87*#19.23 ± 3.03*#Δ 23.701＜0.001 GLS-mid 22.27 ± 3.29 21.73 ± 3.46 19.33 ± 2.99*#17.30 ± 3.64*#Δ 14.005＜0.001 GLS-epi 19.90 ± 3.80 19.10 ± 3.80 19.03 ± 2.60 16.73 ± 2.27*#Δ 5.464 0.002 GCS 22.06 ± 3.67 21.80 ± 4.41 19.73 ± 4.22*#18.23 ± 4.05*#Δ 5.86 0.001 GCS-endo 35.60 ± 3.88 35.37 ± 2.89 33.23 ± 3.39*#32.13 ± 4.34*#Δ 6.296 0.001 GCS-mid 23.17 ± 3.95 22.83 ± 3.80 21.70 ± 3.01*#20.23 ± 3.38*#Δ 4.155 0.008 GCS-epi 13.97 ± 3.46 13.77 ± 3.18 13.63 ± 2.18 11.57 ± 3.28*#Δ 3.984 0.010

图1 左心室分层GLS 应变图Fig.1 GLS strain diagram of left ventricular stratification

图2 左心室分层GCS 应变图Fig.2 Strain diagram of GCs in left ventricular stratification

2.3 各组患者左心室同步性参数比较卵巢癌化疗前组与对照组的参数差异均无统计学意义（P＞0.05），化疗3 周期及6 周期，仅Tssl-SD 和LSDI 延迟，差异均有统计学意义（均P＜0.05），余参数无明显变化，而与化疗3 周期比较，仅化疗6 周期TsslSD 延迟，差异有统计学意义（P＜0.05），TsslSD可较好反应左心室同步性变化。见表3。

表3 不同化疗周期卵巢癌患者同步性参数比较Tab.3 Comparison of synchronous parameters of ovarian cancer patients in different chemotherapy cycles ± s

表3 不同化疗周期卵巢癌患者同步性参数比较Tab.3 Comparison of synchronous parameters of ovarian cancer patients in different chemotherapy cycles ± s

注：与对照组比较，*P ＜0.05；与化疗前组比较，#P ＜0.05；与化疗3 周期组比较，ΔP ＜0.05；Tssl-SD、Tssc-SD：分别为收缩期纵向、圆周应变达峰值时间标准差；Tssl-Dif、Tssc-Dif：分别为收缩期节段纵向、圆周应变达峰时间最大差值；LSDI、CSDI：分别为纵向、圆周应变延迟指数

组别对照组化疗前组化疗3 周期组化疗6 周期组F 值P 值Tssl-SD 13.17 ± 3.05 13.29 ± 3.20 13.79 ± 3.09*#16.42 ± 3.26*#Δ 6.959＜0.001 Tssc-SD 30.78 ± 10.81 31.62 ± 11.11 32.62 ± 11.27 34.02 ± 11.35 0.469 0.704 Tssl-Dif 30.98 ± 10.98 31.79 ± 11.29 32.76 ± 11.38 34.22 ± 12.86 0.429 0.733 Tssc-Dif 98.10 ± 15.93 102.68 ± 16.87 106.58 ± 16.88 107.54 ± 18.72 1.887 0.136 LSDI-10.58 ± 3.45-10.72 ± 3.44-13.25 ± 3.48*#-13.92 ± 3.56*#7.264＜0.001 CSDI-17.12 ± 2.41-17.32 ± 2.39-18.15 ± 2.21-18.59 ± 2.33 2.636 0.053

2.4 诊断效能GLS-endo、GLS-mid 及GCS-endo的AUC 均大于0.8（P＜0.05），敏感度、特异度均大于70%，Youden 指数均大于为0.6。其中GLS-endo的AUC（0.922）及特异度（86.67%）均最高，GLS 的敏感度最高（90.00%），显示GLS-endo 可在早期敏感反应左心室收缩功能变化。见表4、图3。

表4 卵巢癌化疗前后纵向及圆周分层应变ROC 曲线Tab.4 ROC curves of longitudinal and circumferential stratified strain of ovarian cancer before and after chemotherapy

2.5 各参数与药物累积剂量之间的相关性分析Tssl-SD 及LSDI 与药物累积剂量均呈正相关，余各应变参数与药物累积剂量均呈负相关（均P＜0.01），且绝对值rGLSendo ＞rGLSmid ＞rGCSendo ＞rGCSmid ＞rGLS ＞rGCS ＞rGLSepi ＞rGCSepi ＞rLVEF，rTssl-SD ＞r LSDI，显示GLSendo 与药物累积剂量间具有负相关性。见表5。

图3 分层应变ROC 曲线Fig.3 ROC curve of delamination strain

2.6 左心室各层的重复性检验观察者内及观察者间的参数显示：左心室GLS-endo、GCS-endo、Tssl-SD 的组内重复性检验ICC 分别为0.951、0.936、0.911，组间重复性检验ICC 分别为0.916、0.944、0.917，其数值均大于0.8，说明以上各参数的可信度与可重复性相对均较高。见图4。

3 讨论

近年来，紫杉醇联合卡铂作为卵巢癌化疗首选方案，在消灭肿瘤细胞时，对正常细胞也造成了巨大损害［8］，尤其是心肌细胞，而常规超声很难在早期准确评估。当LVEF 明显减低时，药物干预已不能完全恢复心肌功能。故早期发现卵巢癌术后化疗患者心肌损伤意义重大。左心室的复杂运动取决于心肌纤维螺旋状排列［9］，且3 层心肌纤维造就了不同壁间、不同节段间心肌高度同步的独特运动［10］。CONG 等［11］研究表明了心肌受损后左心室整体功能变化不同步，纵向与圆周应变可较敏感反应心肌功能，故采用2D-STI 技术，在长轴与圆周方向上对左心室各层心肌的收缩功能及运动协调性进行评估［12］。

表5 各应变参数与药物累积剂量之间的相关性分析Tab.5 Correlation Analysis between strain parameters and drug cumulative dose

图4 左心室各层重复性检验Bland-Altman 图Fig.4 Bland Altman diagram of repeatability test in each layer of left ventricle

本研究的常规超声指标显示LVESV 在卵巢癌化疗中无明显变化（P＞0.05），而化疗3 周期和6周期的LVEF 较化疗前均轻度降低，且具有轻微降低趋势（P＜0.05），表明了在化疗影响下，卵巢癌患者的心功能降低，然而此变化较小，且仍处于临床诊断正常标准以内，若未能长期随访，在临床上易被忽视，这与赵维鹏等［13］研究相符，说明常规超声不能早期评价这种心肌损伤。同时TDI 相比于常规超声受容量负荷等因素的影响小［14-15］，故E/e'可作为反映左心室充盈压力的良好指标。本研究表明化疗周期越长，E/e'下降程度越明显，且LVEDV出现下降，这表明左心室舒张功能降低，并可能较收缩功能下降明显，且先于收缩功能下降，同时其收缩及舒张功能降低均与化疗时间、剂量累积有关，这与林纪光等研究结果相一致［16］。可能是药物毒性引起细胞氧化应激反应，氧自由基释放造成心肌细胞损伤，纤维数量增多，先影响心肌舒张功能，继而是收缩功能，且随剂量增加而加重。

本研究还发现与化疗前组相比，化疗3 周期后GLS、GLS-endo、GLS-mid、GCS、GCS-endo 及GCSmid 均 减低，且化 疗6 周期 更显 著，而GCS-epi 与GCS-epi 仅在化疗6 周期出现降低（均P＜0.05），说明了卵巢癌化疗患者心肌收缩功能早期已受损，且与药物剂量呈负相关，并以GLS-endo 为著，重复性较高，同时ROC 曲线显示GLS-endo 的AUC 及特异度最高，GLS 敏感度最高，表明了内层心肌受损最为严重，并将影响中层心肌，最终影响外层心肌，且纵向应变较圆周应变更敏感，部分分层及整体应变参数较LVEF 能更加敏感反应心肌受损，这与徐瑞等的研究相符［17］。可能是心内膜下心肌为纵行心肌，在收缩上起主导作用，且心内膜下内层心肌为冠状动脉末梢血管，并与心外膜冠状动脉主干距离较远，微血管分布较为丰富，代谢速率较心外膜高，对氧与灌注血流量需求也更高，同时药物浓度高且停留时间长，故心内膜下内层心肌最先受损，当化疗周期延长，药物累积剂量增加，中层及外层心肌也相继受损，显示存在一定跨壁梯度。在临床表现上，可能造成心率失常、心绞痛、心肌梗死，甚至心衰等疾病［18-19］。

对左心室运动研究发现，与化疗前比较，化疗3 周期及6 周期患者LSDI 和Tssl-SD 均明显延长（均P＜0.05），表明卵巢癌化疗中，常规剂量的化疗药物即可引起心肌收缩不同步；而其余参数均未见明显延迟，表明纵向运动同步性可反映化疗早期心肌运动协调性损伤，这与安亚平等［20］研究一致。可能是药物作用下，内层心肌心电-机械活动过程更易受损，引起主要支配纵向运动的内层心肌运动不同步［21］。然而，相比于化疗3 周期，仅Tssl-SD 在化疗6 周期后出现延迟（P＜0.05），这与谭娅等［7］的研究相符，表明Tssl-SD 较LSDI 更敏感，且重复性较高，可作为早期检测心肌受损的有效参数。

本研究局限性在于本研究样本量较小，2DSTI 技术依赖于超声诊断医师的水平，以及二维图像质量，且目前对紫杉醇联合卡铂化疗心肌舒张功能受损早于收缩功能机制尚不清楚，而且当前仅能通过应变值降低来说明在心肌受损，仍需要扩大样本量来进一步研究，同时提高诊断医师水平及图象质量，以期可以确定截断点，明确心肌受损指标，提高诊断的准确性，为临床对卵巢癌化疗方案优化提供建议，在保证化疗疗效的同时减少心肌损害。

综上所述，紫杉醇联合卡铂治疗的卵巢癌患者在早期出现心功能受损，而2D-STI 技术，以GLSendo、Tssl-SD 为代表，可以早期反应左心室的收缩功能及运动同步性，为临床早期干预提供更客观、更全面的诊疗依据。