肝移植术后血清肌红蛋白水平对患者新发急性肾损伤的预测价值

王延庆 韩玉珍 张进 高榕悦 辛欣 郑悦 赵松李文雄 黄立锋

1首都医科大学附属北京朝阳医院SICU（北京100020）；2首都医科大学良乡教学医院急诊医学科（北京102401）

肝移植术是指通过外科手术方式将健康肝脏植入到终末期肝病患者体内，使其肝功能得到好转、恢复的治疗方法。它适用于终末期肝硬化、肝脏肿瘤性疾病、先天性代谢性疾病或急性、亚急性肝功能衰竭等，能显著改善患者生活质量，延长患者生命［1］。急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是肝移植术后常见并发症，亦是患者术后死亡的重要原因之一［2］。因此，加强肝移植术后患者AKI 早期预测、诊断及治疗，对改善其预后具有重要意义。

肌红蛋白（myoglobin，Mb）广泛存在于肌肉细胞中，具有传递、储存氧气的功能，在肌肉组织受到损伤时可漏出至细胞外，并直接参与机体血液循环，可增加AKI 发生率［3］。目前，对于Mb 升高与急性创伤、心肌梗死、脓毒症等疾病治疗及预后关系的研究相对成熟［4］，但对于肝移植患者术后Mb 水平及其与AKI 关系的研究较少。本研究拟通过回顾性病例对照研究观察肝移植术后患者体内血清Mb 变化规律，并探讨其对患者新发AKI 的临床预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料（1）纳入标准：年龄＞18 岁，性别不限，符合肝移植手术治疗适应证，术后立即转入ICU 的患者。（2）排除标准：年龄＜18 岁，术前已发生肾脏损伤，ICU 停留时间＜72 h，临床资料不全，合并其他可导致体内Mb 水平明显异常的疾病。选取2018年7月至2020年6月我院收治的191 例肝移植（均为背驼式肝移植）患者符合以上标准，其中男113例、女78例，年龄（47±8）岁。本研究经医院医学伦理委员会批准，受试者均签署知情同意书。

1.2 观察指标（1）术前基线资料：包括患者年龄、性别、体质量、生化指标（肝肾及凝血功能）及肝病严重程度评分（MELD 评分、Child-Pugh 分级）等；（2）术中相关指标：手术时长、无肝期时长、出血量、红细胞输注量、尿量、术中液体总入量及液体总出量等；（3）术后相关指标：术后0、24、48、72 h 患者外周血血清Mb 水平、术后即刻患者血乳酸（Lac）水平及ICU 危重病评分（APACHEⅡ评分、SOFA 评分）、患者ICU 停留时间及住院时长。

1.3 试验分组根据患者术后72 h 内肾功能损伤情况，参照2012年改善全球肾脏病预后（KDIGO）指南关于AKI 的诊断标准［5］（表1），将患者分为AKI 组80 例 与非AKI 组111 例。2 组患 者年 龄、性别等基线资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表1 AKI 的KDIGO 分级诊断标准Tab.1 KDIGO grading diagnostic criteria for AKI

表2 AKI 组与非AKI 组围手术期临床资料比较Tab.2 Comparison of perioperative clinical data between AKI group and non-AKI group ± s

表2 AKI 组与非AKI 组围手术期临床资料比较Tab.2 Comparison of perioperative clinical data between AKI group and non-AKI group ± s

注：AKI，急性肾损伤；BMI，体质量指数；MELD 评分，终末期肝病模型评分；SCr，血肌酐；TB，总胆红素；PT，凝血酶原时间；AST，谷草转氨酶；ALT，谷丙转氨酶；RBC，悬浮红细胞；APACHEⅡ评分，急性生理与慢性健康评分Ⅱ；SOFA 评分，序贯性器官衰竭评分；lac，乳酸

项目术前因素年龄（岁）性别男［例（%）］女［例（%）］BMI（kg/m2）MELD评分Child-Pugh分级A级［例（%）］B级［例（%）］C级［例（%）］SCr（μmol/L）TB（μmol/L）PT（s）AST（U/L）ALT（U/L）术中因素手术时间（h）无肝期（min）出血量（L）RBC输注量（L）尿量（mL/h）液体总入量（L）液体总出量（L）术后因素APACHEⅡ评分SOFA评分血清lac（mmol/L）ICU停留时间（d）住院时长（d）AKI 组（n = 80）52.2±11.0 43（78.8）37（21.2）25.1±4.0 20.1±9.9 16（20.0）26（32.5）38（47.5）87.2±21.2 215.3±145.7 19.0±8.2 137.7±100.6 164.4±115.7 9.7±1.9 75.2±29.1 1.4±1.2 1.1±0.9 80.9±26.9 7.2±2.5 1.8±1.1 17.9±6.6 8.4±3.7 5.6±5.0 10.5±6.0 39.2±24.9非AKI 组（n = 111）51.4±10.3 70（81.1）41（18.9）24.3±3.3 14.9±7.4 29（26.1）46（41.4）36（32.5）83.8±15.8 223.8±170.9 17.0±6.0 153.7±123.6 175.5±125.8 9.1±1.5 72.5±28.8 0.8±0.7 0.7±0.4 113.0±30.6 6.2±1.9 2.7±1.6 14.1±4.1 6.7±3.2 2.9±3.7 6.6±2.5 30.4±18.4 t/χ2值0.593 1.291 1.114 4.672 3.961 4.236 1.825 0.892 1.225 0.719 1.482 0.274 1.386 0.771 5.928 3.918 3.025 2.946 3.582 2.884 2.413 6.252 5.928 2.719 P 值0.619 0.681 0.116＜0.001 0.008 0.001 0.408 0.220 0.113 0.223 0.543 0.993 0.106 0.296＜0.001 0.002 0.021 0.039 0.018 0.034 0.044＜0.001＜0.001 0.036

1.4 统计学方法计量资料以（x±s）表示，计数资料以例（%）表示，采用SPSS 22.0 统计软件对所有数据进行统计分析，连续型变量采用t检验或方差分析，分类变量采用χ2检验。对上述各项临床指标与患者新发AKI 的关系进行单因素logistic 回归分析，单因素logistic 回归分析有意义者纳入多因素logistic 回归分析，进一步筛选影响患者新发AKI的独立临床危险因素。绘制患者与新发AKI相关独立危险因素的受试者工作特征（ROC）曲线，评估其对新发AKI 的预测效果。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者血清肌红蛋白水平比较与非AKI组比较，肝移植术后0、24、48、72 h，AKI 组患者血清Mb 水平显著升高（P＜0.01），见表3。

表3 AKI 组与非AKI 组不同时刻肌红蛋白水平比较Tab.3 Comparison of myoglobin levels between AKI group and non-AKI group at different time ± s

表3 AKI 组与非AKI 组不同时刻肌红蛋白水平比较Tab.3 Comparison of myoglobin levels between AKI group and non-AKI group at different time ± s

注：AKI，急性肾损伤；与非AKI 组比较，##P ＜0.01

组别AKI 组非AKI 组t 值P 值肝移植术后不同时刻肌红蛋白（ng/mL）术后即刻（0 h）1 113.1± 316.9##941.5± 193.8 2.363＜0.001术后24 h 755.1± 193.2##597.4± 158.3 2.789＜0.001术后48 h 426.8± 110.2##315.2± 86.7 3.276＜0.001术后72 h 209.1± 73.2##121.4± 33.0 3.685＜0.001

2.2 新发AKI 相关危险因素分析对目标因素包括：受者年龄、性别、BMI、术前MELD 评分、Child分级、术前血肌酐、总胆红素、谷丙转氨酶及谷草转氨酶、手术时长、无肝期、术中出血量、红细胞输注量、尿量、液体总入量、液体总出量、术后APACHEⅡ评分、SOFA 评分及0 ～72 h Mb 水平进行单因素logistic 回归分析显示：术前总胆红素水平、MELD 评分、手术时长、术中出血量、红细胞输注量、液体总出量、术后APACHEII 评分、SOFA评分及0 ～72 h Mb 水平差异具有统计学意义（均P＜0.05），见表4。将这些指标进一步行多因素logistic 回归分析结果显示，术前MELD 评分、术中出血量、液体总出量及术后72 h 肌红蛋白水平是影响患者新发AKI 的独立危险因素（均P＜0.05），见表5。

2.3 相关指标对患者新发AKI 结局的预测效果将筛选出的新发AKI 患者术前MELD 评分、术中出血量、术中液体总出量及术后72 h 血清Mb 水平绘制受试者工作特征（ROC）曲线，其ROC 曲线下总面积分别为：0.655（95%CI：3.55 ～15.84，P＜0.01）、0.672（95%CI：4.83 ～17.17，P＜0.01）、0.532（95%CI：2.52 ～12.88，P＜0.01）及0.861（95%CI：5.17 ～19.42，P＜0.01）；根据约登指数=敏感度-（1-特异度），得出各个因素最大约登指数分别为：0.26、0.257、0.157、0.658，对应的最佳阈值（截断值）分别为：16.7 分、0.8 L、2.9 L、150 ng/mL；对AKI 预测的敏感度分别为：58%、56%、46%、84%，特异度分别为69%、70%、69%、82%，见图1。

表4 术后新发AKI 危险因素的logistic 单因素回归分析Tab.4 Univariate logistic regression analysis of risk factors for postoperative new AKI

表5 术后新发AKI 危险因素的logistic 多因素回归分析Tab.5 Multiple Logistic regression analysis of risk factors for postoperative new AKI

图1 术后新发AKI 各独立危险因素的受试者工作特征（ROC）曲线Fig.1 Receiver operating characteristic（ROC）curves of independent risk factors for postoperative new AKI

3 讨论

肝移植是目前治疗终末期肝衰竭的唯一有效方法，随着临床手术技巧及免疫抑制剂的不断进步，肝移植手术对于终末期肝病患者重要性日益凸显［6-8］，但移植肝早期并发症的发生及患者近、远期死亡率目前尚未得到根本改善，AKI 仍是肝移植术后常见并发症之一［9］。由于定义标准不同，文献报道肝移植术后肾损伤发生率差异较大［10-11］。肝移植术后肾损伤不仅可导致患者住院时间延长、费用增加，同时还可引起感染、高血压、营养不良、贫血、电解质紊乱、骨质疏松等，严重者需行肾脏替代治疗或肾移植［12-14］，患者长期生存率显著降低。

Mb 主要存在于肌肉细胞中，创伤、药物、感染、免疫性疾病和内分泌代谢性紊乱等多种因素均可引起骨骼肌和心肌受损、溶解，细胞膜完整性改变，肌细胞内容物进入细胞外液及循环系统，致使血清Mb 含量升高［15］。此过程涉及磷脂酶A2 激活、肌细胞持续收缩、线粒体功能障碍、自由基引起的氧化应激等多种病理生理机制。大量肌红蛋白可对肾小管产生直接毒性，同时还可导致大量蛋白复合物形成管型沉积以及血管收缩致肾内血流灌注不足，严重者可致AKI，甚至出现多器官功能衰竭危及生命［16］。

Mb 最早用于急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者病情严重程度的预测，是其发病早期的生物学标志物之一［17］。在患者发病后2 ～4 h，其血中浓度即可升高，发病后6 ～10 h，几乎所有AMI 患者体内Mb 水平均显著升高［18］。笔者在前期临床工作中观察到，肝移植术后多数患者Mb 水平也会出现明显升高，但目前尚缺乏此方面的大规模流行病学调查，对于增加的Mb 表达水平与患者术后AKI 发生间的关系也知之甚少。

本研究结果显示，与非AKI 组比较，AKI 组患者在肝移植术后各时点Mb 表达水平均明显升高，其中在术后即刻（0 h）Mb 水平升至最高，其后呈迅速下降趋势。移植物受体及供体在术中及术后早期均会发生缺血再灌注损伤，可致患者多部位肌肉组织局部供血不足或伴有微循环障碍，从而引起肌细胞发生不同程度损伤；术后高动力的血液循环能引起心室壁张力、心室充盈压升高，造成心肌细胞凋亡增加；体内内毒素、细胞因子、氧自由基等的大量释放亦能直接参与肌细胞损伤过程，而以上因素均可导致围手术期肝移植患者体内Mb 水平的显著增加［19-20］。

笔者通过logistic 回归分析进一步证实，患者术后72 h 血清Mb 水平及术前MELD 评分、术中出血量和总出量，可作为预测其新发AKI 的独立指标。此外，笔者绘制上述指标的ROC 曲线，以此来评价其对患者新发AKI 的预测效果。结果显示，术后72 h 血清Mb 的ROC 曲线下总面积为0.861，且其敏感度及特异度与其他指标相比均较高，提示此指标可作为肝移植患者术后新发AKI 的较好预测参数。本研究发现，术后72 h 血清Mb 的最佳截断值为150 ng/mL，这对于指导后续AKI 治疗具有重要临床意义。

肝移植术后AKI 的发生、发展是一个多因素动态变化过程，通过对其关键性节点进行及时干预，就有可能实现针对AKI 进行早期预防并改善患者总体预后的目的。目前，对于肝移植术后AKI 患者的治疗，临床主要以预防早期排异、抗感染、补液、纠正水电解质紊乱，以及积极进行肾脏替代治疗和杂合式血液净化等方法为主，通过上述方法能有效的清除体内炎症因子，降低Mb 水平，继而稳定患者内环境［21-22］。

从上述研究可初步推测，在临床实践中通过监测肝移植患者术后血清Mb 水平，并结合其他相关临床指标，对预测其AKI 发生具有较高效能。但本研究亦存在诸多局限性，一方面本实验为单中心研究，纳入病例数相对较少，对于所取得的结论尚需多中心、大样本研究进一步加以验证；同时，对于Mb 在肝移植术后患者并发肾功能损伤中的确切病理生理机制，也有待更深入的基础与临床研究。