危重型新型冠状病毒肺炎心肌损伤与死亡的关系

李伶芝 何兵 张淑娣 王世红 张明霞 赵庆彦

武汉大学人民医院1儿科，2神经外科，3心内科（武汉430060）

2019年12月以来，一种具有严重传染性的急性呼吸道疾病新型冠状病毒肺炎（COVID-19）在世界范围内流行，病原体为新型冠状病毒（SARSCoV-2）。SARS-CoV-2 是 继SARS-CoV 和MERSCoV以后发现的第三种可以引起人类致死性肺炎的冠状病毒［1］。SARS-CoV-2 传染性强，人群普遍易感，其发病率明显高于非典型性肺炎（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）［2］，逐渐形成全球大流行。COVID-19除了累及呼吸系统外，还可造成全身各器官功能损害，包括对心脏的损伤，如心肌损伤、心律失常、心力衰竭等［3-4］。研究显示，COVID-19 患者，尤其是重型、危重型患者在病程中常伴发心肌损伤和心功能不全［5-6］。荟萃分析显示COVID-19相关的心脏损伤与其较高的病死率相关［7］。COVID-19 相关的心肌损伤已成为患者病情进展或致死的重要原因之一，现就危重型COVID-19 相关心肌损伤与死亡的关系进行分析，以早期发现预警信息，评估死亡危险程度，为临床及时优化治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020年2月1日至3月25日武汉大学人民医院东院确诊的113例危重型COVID-19病例资料。诊断标准：所有病例均为确诊病例，即均采取实时荧光逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）进行SARS-CoV-2 核酸检测结果为阳性的患者。符合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》［8］中的诊断标准。所有病例均符合危重症的分型。心肌损伤诊断标准：出现肌钙蛋白（cTnI/cTnT）升高超过99%的参考上限［3］。

1.2 资料收集通过电子病历系统收集及整理患者临床资料，包括：（1）一般情况：患者的性别、年龄、首发症状、基础疾病状况。（2）实验室检查指标：外周血白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数（NEU）、淋巴细胞计数（LYM）、C 反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、D-二聚体、谷丙转氨酶（ALT），谷草转氨酶（AST）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）、超敏肌钙蛋白I（Hs-TnI）、肌红蛋白（MYO）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、血清白蛋白、乳酸脱氢酶（LDH）和肌酸激酶（CK）等。（3）心电图结果等相关信息。按照预后将患者分为死亡组（n= 50）及存活组（n= 63）两组。

1.3 统计学方法采用SPSS（20.0版）软件进行统计分析。分类变量以例数及百分数（%）表示。分类变量组间比较采用卡方检验，不满足卡方检验条件时采用Fisher确切概率法。事件（死亡）发生的时间定义为从起病到事件发生的时间。采用多因素Cox回归分析确定危重型COVID-19 患者死亡的独立危险因素。采用Kaplan-Meier 生存曲线分析心肌损伤的累积生存率。然后采用对数秩检验比较Kaplan-Meier曲线分布的差异。最后采用ROC曲线分析心肌损伤标志物对危重症COVID-19 患者死亡的预测能力。采用双侧检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料分析113 例危重症COVID-19 患者中男68例，女45例。平均年龄（67.25±14.06）岁，范围为29 ～95 岁。死亡50 例（44.25%），存活63 例（55.75%）。如表1 所示，年龄＞70 岁、高血压、冠心病、体温＞39 ℃在死亡组的比例明显高于存活组，差异有统计学意义（P＜0.05）。而性别、其他基础疾病和首发症状在两组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 死亡组与存活组临床特征比较Tab.1 Comparison of clinical features between the death group and the survival group 例（%）

2.2 实验室检查在表2中，以下因素在死亡组的比例明显高于存活组，差异有统计学意义（P＜0.05）：WBC ＞9.5 × 109/L、NEU ＞6.5 × 109/L、LYM ＜0.6 ×109/L、CRP ＞100 mg/L、D-二聚体＞5 mg/L、Hs-TnI ＞0.04 μg/L、MYO ＞100 μg/L、CK-MB ＞5 μg/L、BUN ＞8 mmol/L、LDH ＞500 U/L。而其他实验室指标在死亡组与存活组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 心电图结果113 例病例中有70 例患者有心电图数据。心电图特征见表3。室性心律失常、异常心电图在死亡组的比例明显高于存活组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者在ST-T 改变、QT 间期延长、病理Q 波、窦性心动过速、窦性心动过缓、房室传导阻滞、房性心律失常等其他心律失常事件上差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 死亡组与存活组实验室指标比较Tab.2 Comparison of laboratory findings between the death group and the survival group 例（%）

2.4 多因素Cox 回归分析如表4 所示，Hs-TnI ＞0.04 μg/L（HR= 2.10，95%CI：1.13 ～3.91），MYO ＞100 μg/L（HR= 2.14，95%CI：1.15 ～3.97），WBC ＞9.5 × 109/L（HR= 2.18，95%CI：1.20 ～3.98）是危重症COVID-19 患者死亡的独立危险因素。

表4 危重症COVID-19 患者死亡的独立危险因素Tab.4 The independent risk factors for death in critical COVID-19

2.5 Kaplan-Meier 生存曲线从图1 可以看出，自起病以来，心肌损伤患者（绿线）的累积生存率明显低于非心肌损伤患者（蓝线），两者曲线分布差异有统计学意义，对数秩检验P＜0.001。

表3 死亡组与存活组心电图结果比较Tab.3 Comparison of electrocardiogram results between the death group and the survival group例（%）

图1 心肌损伤患者与非心肌损伤患者的累积生存率分布Fig.1 Cumulative survival distribution in patients with and without myocardial injury

2.6 心肌损伤标志物对COVID-19患者死亡风险的预测评估如图2 所示，Hs-TnI 曲线下面积0.785，以截断值Hs-TnI ≥0.022 μg/L 预测死亡的灵敏度为78.7%，特异性为67.8%。CK-MB 曲线下面积0.762，以截断值CK-MB ≥2.01 μg/L 预测死亡的灵敏度为76.6%，特异性为69.5%。MYO 曲线下面积0.781，以截断值MYO ≥98.76 μg/L 预测死亡的灵敏度为66.0%，特异性为76.3%。心肌损伤标志物Hs-TnI、CK-MB、MYO 的曲线下面积均在0.7～0.9之间，对危重症COVID-19 患者死亡风险评估具有较好的预测意义（P＜0.001）。

图2 Hs-TnI、CK-MB、MYO 对COVID-19 患者死亡风险预测的ROC 曲线Fig.2 ROC curves of Hs-TnI，CK-MB and MYO in critical COVID-19

3 讨论

自COVID-19 疫情发生以来，COVID-19 相关心肌损伤与死亡的关系被国内外学者关注。有文献报道［9-10］，危重症COVID-19 患者中合并心肌损伤者达44.4%～62.5%，提示伴有心肌损伤可能是COVID-19 发展成危重症的主要危险因素。另有研究发现，在危重症COVID-19 患者中，50%以上的死亡患者住院期间出现心肌损伤［11］。COVID-19患者的全因死亡率约2.3%［12］，而合并心肌损伤病死率可升高至59.6%［13］。本组Kaplan-Meier 生存曲线显示，起病以来心肌损伤患者的累积生存率明显低于非心肌损伤患者，说明COVID-19 合并心肌损伤时病死率更高。

本组113 例危重症患者中有43 例（38.1%）出现心肌损伤，有50 例（44.2%）死亡。死亡患者往往高龄（＞70 岁），合并高血压及冠心病等心血管基础疾病的比例比存活组更高，与既往研究［14-15］一致。在本研究中，死亡的患者具有较高比例的心肌损伤和高血压、冠心病等心血管相关基础疾病。这表明具有潜在心血管疾病患者可能在SARS-CoV-2感染后更容易发展为不可逆转的心肌损伤。有研究表明，伴有心血管基础疾病可增加COVID-19 的患病概率［16］，而SARS-CoV-2 感染反过来又会加重心血管疾病患者的病情，或增加新的心血管并发症的发生，使COVID-19 向重症及危重症转化［17］。因此心血管基础疾病在COVID-19 患者管理中不可忽视。

死亡组实验室指标WBC、NEU、CRP、D-二聚体、BUN、Hs-TnI、CK-MB、MYO、LDH 等与存活组相比，升高更显著，说明炎症因子风暴以及其引起的心肌损伤、肝肾功能不全、凝血功能异常等多脏器功能障碍，可能是导致COVID-19 患者死亡的重要原因。病理研究显示，COVID-19 死亡患者外周血CD4+T 细胞及CD8+T 细胞的数量明显减少，但呈高度激活状态，促炎性的CCR4+、CCR6+、Th17 细胞显著增多，且CD8+T 细胞中含有大量细胞毒颗粒，推测患者受到了严重的炎症因子风暴造成的免疫损伤［18］。另有研究显示，危重症COVID-19 患者出现炎症因子风暴，可促进血栓形成和心脏、肾脏损伤［6，19］，对预后造成不可逆的影响。

COVID-19 患者出现发热、低氧血症和心肌损伤等情况很容易引起心律失常［3，13］。有文献显示，COVID-19 患者中有16.7%出现心律失常［5］。但也有研究报道，COVID-19 患者心律失常的发生率仅为0.3%，相对较低［20-21］。危重症COVID-19 患者有74.2%出现心电图异常［22］。本组研究显示，危重症COVID-19 患者心电图异常发生率为64.3%。与存活组比较，死亡组异常心电图及室性心律失常比例显著升高，推测可能与死亡组有更高比例的心肌损伤有关。ST 段改变、QT 间期延长、房性及室性心律失常均是影响COVID-19 患者临床预后重要因素，心电图存在这些改变时应及时关注心肌损伤标志物，尽早干预治疗。

常用心肌损伤标志物有心肌蛋白和心肌酶。心肌蛋白包括肌钙蛋白（TnT、TnI）和MYO，心肌酶包括CK、CK-MB、AST、LDH。本组研究显示，危重症COVID-19 死亡患者心肌损伤标志物与存活患者相比明显升高，且Hs-TnI ＞0.04 μg/L，MYO ＞100 μg/L 是危重症COVID-19 患者死亡的独立危险因素。有研究表明，当Hs-TnI、MYO 和CK-MB 升高超过临界值时，对重症COVID-19 患者有死亡预警作用［23］。本组患者使用ROC 曲线分析显示：Hs-TnI、CK-MB、MYO 对危重症COVID-19 患者死亡风险评估具有较好的预测作用。因此在危重症COVID-19 患者诊治过程中，应动态监测心肌损伤标志物，及早发现预警信息，对心肌损伤及时干预治疗，以降低死亡风险，改善预后。

本研究有一定的局限性。首先，本研究设计为单中心回顾性研究，样本量小，可能需要多中心大样本资料进一步确定COVID-19 患者的死亡独立危险因素。其次，大多数患者没有24 h 动态心电图及超声心动图数据，对COVID-19 患者相关心律失常及心脏功能改变有待进一步更详细的研究。

综上所述，危重型COVID-19患者合并心肌损伤时病死率更高。Hs-TnI ＞0.04 μg/L、MYO ＞100 μg/L、WBC ＞9.5 × 109/L 是危重症COVID-19 患者死亡的独立危险因素。Hs-TnI、CK-MB、MYO 等心肌损伤标志物对危重型COVID-19 患者死亡风险评估具有较好的预测意义。