氯米芬与戊酸雌二醇联合黄体酮治疗多囊卵巢综合征不孕的临床疗效及其安全性

彭令华

多囊卵巢综合征是临床妇科较常见的生殖内分泌疾病，该病常见于育龄期女性，发病率较高，其发生多与代谢异常、内分泌异常有关。患者会有排卵功能障碍、胰岛素抵抗问题，加重育龄期女性的身心压力［1］；患者还会有月经周期延长、肥胖、多毛、痤疮等临床表现，给女性的正常性生活带来许多不利影响，若未能及时接受治疗，不仅会影响妊娠，且随着年龄的增加，还会增加肿瘤、心血管疾病、糖尿病等发生风险［2］。目前对该疾病的治疗缺乏特效药，主要是以调整月经周期、纠正代谢异常为治疗准则。氯米芬是目前治疗该病的主要促排卵药物，对雌激素具有弱激动和强拮抗的功效，但其具有用药周期长、雌激素受体消耗多等不足，从而影响整体效果。黄体酮能促进子宫内膜增生，为妊娠提供有利条件。戊酸雌二醇为天然雌激素，能促进子宫内膜增生，有助于规律排卵［3］。本研究旨在探讨氯米芬与戊酸雌二醇联合黄体酮治疗多囊卵巢综合征不孕的临床疗效及其安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）经生化检查、B 超检查确诊为多囊卵巢综合征；（2）患者男性伴侣精液处于正常状态，有规律的性生活；（3）子宫形态正常；（4）患者病历资料完整，精神、认知正常，能够积极配合治疗；（5）患者及家属对本研究知情，并在相关文件上签字。排除标准：（1）合并严重精神疾病者；（2）近期接受过促排卵治疗者；（3）有性疾病者；（4）有卵巢手术史患者；（5）合并子宫内膜异位症或盆腔粘连者；（6）中途退出研究者；（7）合并其他重要脏器功能衰竭者。

1.2 一般资料 选取长沙生殖医学医院2018—2019 年收治的多囊卵巢综合征不孕患者100 例，根据治疗方法不同分为对照组与试验组，各50 例。对照组年龄23～39 岁，平均（30.2±1.6）岁；病程1～4 年，平均（2.68±0.94）年；身高153～168 cm，平均（160.51±2.15）cm；体质指数（BMI）18～32 kg/m2，平均（25.42±2.18）kg/m2；婚姻状况：已婚34 例，未婚16 例；不孕时间2～10 年，平均（5.06±0.75）年。试验组年龄22～40 岁，平均（30.2±1.5）岁；病程1～4 年，平均（2.74±0.18）年；身高152～168 cm，平均（160.42±2.13）cm；BMI 18～32 kg/m2，平均（25.36±2.34）kg/m2；婚姻状况：已婚32 例，未婚18 例；不孕时间2～9 年，平均（5.03±0.71）年。2 组年龄、病程、身高、BMI、婚姻状况、不孕时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.3 方法 2 组患者均接受基础治疗，包括生活方式调整、饮食控制、合理运动等，若患者有胰岛素抵抗情况，需应用二甲双胍（江苏苏中药业集团股份有限公司生产，国药准字H32021625，规格：0.25 g），口服，0.25 g/次，3 次/d，持续用药2 个月。对照组于月经后第5 天口服氯米芬 〔MEDOCHEMIE LTD（塞浦路斯），注册证号：H20140688，规格：50 mg/ 片〕，50 mg/d，连续用药5 d，于月经第8日监测卵泡发育情况，适当应用尿促性腺素（产品货号：BP1933，FSH：247 U/支，LH：202 U/支）和人绒毛膜促性腺激素（N.V.Organon，批准文号：H20110184，剂型：注射粉剂，规格：500 U），连续用药2 个月。试验组患者在对照组基础上予以黄体酮（浙江医药股份有限公司新昌制药厂，国药准字H20040982，规格：0.1 g）联合戊酸雌二醇（拜耳医药保健有限公司广州分公司生产，国药准字J20171038，规格：1 mg）治疗，黄体酮于排卵日口服，0.1 g/次，2 次/d，持续用药2 周；戊酸雌二醇于月经第10 天开始口服，2 mg/d，持续用药至月经第14 天。2 组治疗时长一致，均为2 个月。

1.3 观察指标（1）比较2 组治疗前后性激素〔包括促黄体生成素（LH）、黄体酮、促卵泡激素（FSH）、睾酮（T）、雌二醇（E2）〕。于月经干净后第3 天晨起空腹抽取静脉血3 ml，血液抽取过程中要严格按照无菌操作进行，所采取的静脉血不做抗凝处理，于-8 ℃环境中保存，所有标本采集结束后进行离心操作，离心5 min，离心率为3 500 r/min，分离血清备用，应用美国贝克曼库尔特有限公司生产的全自动化学发光免疫分析仪及配套试剂盒测定LH、FSH、黄体酮、E2、T水平。（2）比较2 组治疗前后子宫内膜厚度、成熟卵泡数目、卵泡最大直径、干细胞生长因子（HGF）和血管内皮生长因子（VEGF）。于治疗前后采用阴道彩超进行检查，注意规避月经期，记录子宫内膜厚度、成熟卵泡数目、卵泡最大直径。另外采用酶联免疫吸附试验测定治疗前后HGF、VEGF 水平。（3）比较2 组妊娠率和不良反应发生率。

随访6 个月，通过定期门诊或电话随访的方式了解患者自然妊娠情况，行血人绒毛膜促性腺激素（HCG）实验，结果为阳性为生化妊娠；彩超检查能够观察记录患者孕囊和心管搏动为临床妊娠。另外还需记录患者用药治疗过程中胃肠道反应、头痛、血压升高等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据处理，计量资料以表示，采用t检验；计数资料以相对数表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 性激素 治疗前2 组LH、黄体酮、FSH、T、E2水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后试验组LH、FSH、黄体酮、E2水平高于对照组，T 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2 组治疗前后性激素水平比较（）

表1 2 组治疗前后性激素水平比较（）

2.2 子宫内膜厚度、成熟卵泡数目、卵泡最大直径、HGF 和VEGF 治疗前2 组子宫内膜厚度、成熟卵泡数目、卵泡最大直径、HGF 和VEGF 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后试验组子宫内膜厚度、卵泡最大直径大于对照组，成熟卵泡数目多于对照组，HGF、VEGF 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2 组子宫内膜厚度、成熟卵泡数目、卵泡最大直径、HGF 和VEGF 比较（）

表2 2 组子宫内膜厚度、成熟卵泡数目、卵泡最大直径、HGF 和VEGF 比较（）

2.3 妊娠率和不良反应发生率 试验组妊娠率为58.0%（29/50），高于对照组的34.0%（17/50），差异有统计学意义（χ2=11.594，P＜0.05）。2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.307，P＞0.05）。见表3。

表3 2 组不良反应发生率比较 ［例（%）］

3 讨论

多囊卵巢综合征是妇科较常见的内分泌疾病，主要是由复杂的内分泌及代谢异常所致，对于有生育要求的多囊卵巢综合征患者来说，临床治疗除了需要积极纠正患者的不良生活方式、改善机体内环境外，仍需要接受一定的药物治疗［4-5］。由于生活环境的改变，再加上不良生活方式的影响，患者多伴有胰岛素抵抗、高雄激素血症等分泌紊乱特征，故而为提高妊娠率，需要积极改善内环境［6］。

二甲双胍可有效改善胰岛素抵抗，改善患者脂肪因子水平，降低体质量，促进排卵，治疗效果明显，可作为多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗的基础治疗方案［7］。氯米芬是促排卵的一线药物，化学结构与己烯雌酚相似，可作用于下丘脑，与雌激素竞争受体，解除雌激素的反馈作用，刺激内源性促性腺激素释放激素（GnRH）释放，促进脑垂体分泌FSH 及LH，促进排卵，也可能作用于卵巢，增加卵泡对促性腺激素的反应，虽然促排卵率较高，但妊娠率较低，可能是因其与子宫内膜中的雌激素受体进行结合，会让子宫内膜发育异常，卵泡与子宫内膜发育不一致，会影响胚胎种植，进而影响妊娠，另外其抗雌激素作用会在一定程度上增加宫颈黏液黏稠度，阻碍受精卵的有效结合，且其还会增加黄体功能不全的发生风险，单一用药整体疗效并不令人满意［8-9］。本研究中，试验组患者在此基础上应用黄体酮结合戊酸雌二醇，其中黄体酮为天然的孕激素，能够有效促进子宫内膜充血、增厚，定期剥脱形成周期性的月经，能改善患者的临床症状，另外其还会给精卵着床营造良好环境，利于胎儿的生长发育，且还能够抑制子宫平滑肌收缩力度，提高胚胎成活率；而戊酸雌二醇能改变宫颈黏液性状，减少其分泌量，可避免出现宫腔粘连的情况，有利于受精卵的顺利结合，其雌二醇能结合雌激素受体促进子宫内膜细胞分裂，可增加子宫内膜厚度，利于卵泡成熟，有助于提高临床妊娠率［10］。本研究结果显示，治疗后试验组LH、FSH、黄体酮、E2水平子宫内膜厚度、卵泡最大直径、成熟卵泡数目、妊娠率高于对照组，T 水平低于对照组；2 组不良反应发生率间无差异，提示在氯米芬治疗的基础上应用黄体酮结合戊酸雌二醇治疗多囊卵巢综合征不孕的疗效优于单一氯米芬治疗，且安全性高，便于患者接受。本研究结果还显示，试验组HGF、VEGF 水平低于对照组，这是因为HCF 是一种多功能因子，血清中高表达时会扰乱正常激素分泌，产生大量雄激素；而VEGF 为促血管生成因子，与多囊卵巢综合征的发生和发展有密切联系，根据结果来看，联合治疗后HGF、VEGF 水平有明显降低，表明联合治疗方法能改善患者的月经状况。

综上所述，氯米芬与戊酸雌二醇联合黄体酮治疗多囊卵巢综合征不孕的临床疗效确切，可有效调节性激素水平，改善患者卵巢功能，提高自然妊娠率，且安全性较高，值得临床推广应用。