原发性肝癌经导管肝动脉化疗栓塞联合放疗获得完全缓解后再进展患者的临床特点和治疗效果

刘合代，倪裕丰，徐菊娣，黄 骞,，梁洪享，廖志军,，袁翠堂，黄 燕，姜 峰，张 明，丁 罡

(1.上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院肿瘤科，上海 202150；2. 上海市崇明新华癌痛转化研究所，上海 202150；3. 定西市中西医肿瘤研究所，甘肃 定西 734000；4. 上海国际医学中心，上海 201318)

原发性肝癌全球每年发病约74万例，死亡约69万例[1]，是世界上最常见的恶性肿瘤,53%～56%的肝癌发生在我国，是危害我国居民健康与生命的常见恶性肿瘤之一，发病率占第3位，是肿瘤相关性死亡的第2大因素。大部分患者就诊时已为晚期，中晚期肝癌多伴有门静脉癌栓[2]，失去手术治疗机会。我科自2010年1月应用经导管肝动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)联合放疗治疗不能手术的原发性肝癌患者，取得了较好疗效[3]。对其中6例TACE联合放疗获得完全缓解(CR)后再进展患者进行TACE再治疗仍然取得良好效果，本文将对其临床特点和再治疗效果进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料入组我科2010年1月至2016年2月收治的不能手术而行TACE联合放疗获得CR后再进展的6例原发性肝癌患者，男5例，女1例，年龄65～74(70.7±3.98)岁。6例患者均为原发性肝细胞肝癌，均伴有乙型肝炎感染、血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)水平升高。2例未手术，AFP阳性；4例系术后复发，病理证实。随访中发现AFP上升，增强计算机断层扫描(computed tomography，CT)可见原发病灶处有强化，数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)可见肿瘤染色，再给予TACE治疗，碘化油有沉积，符合再进展的诊断。

1.2 TACE联合放疗方法TACE治疗时DSA检查后用4F RH导管或SP微导管超选肿瘤供血血管，注入化疗药物为氟尿苷500～1 000 mg和(或)顺铂40～60 mg，吡柔比星20～40 mg+碘化油5～20 mL混悬剂栓塞肝动脉，大肝癌合用明胶海绵剪成碎末栓塞血管。每4～6周重复，行TACE 1～2次后2～3周，检查血常规、肝功能、肾功能示结果正常后行放疗。放疗采用拓能维纳斯治疗计划系统，瓦里安2300C/D加速器，在CT上可见肿瘤病灶勾画为GTV，GTV四周外放10 mm，上下外放20 mm，确定为PTV，射野设计采用15 MV X线5～8个共面适形野照射，对于小于5 cm的肿瘤可采用X刀技术，1个等中心照射，4～8条弧，实行非共面照射，注意保护周围正常组织和器官。总剂量30～56 Gy/15～28次，1.8～2 Gy次，5次/周。放疗期间每周复查血常规、肝功能、肾功能。放疗结束后1个月，复查CT，评价疗效，必要时行TACE重复治疗。

1.3 疗效评价近期疗效采用实体瘤近期疗效评价标准RECIST 1.1评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。

1.4 随访疾病无进展生存时间指肿瘤从首次TACE联合放疗开始到PD或死亡时间，再治疗后的缓解期不计入。总生存时间指从首次TACE开始至死亡或末次随访时间，随访截至2017年9月。

1.5 结果6例TACE联合放疗获得CR后再进展患者影像学检查显示病灶增长缓慢，照射区内肝脏萎缩，照射区外肝脏代偿增生。TACE再治疗后，血清AFP水平均下降或稳定。根据AFP水平升高情况结合CT表现，每1～9个月行TACE治疗1次。2例患者碘化油沉积良好，4例患者沉积欠佳。疗效评价显示，CR 2例，PR 4例，有效率100.00%，中位疾病无进展生存时间12.5个月，中位总生存时间56.5个月，除1例死于老年痴呆外其余健在。6例患者的临床资料见表1。

表1 6例患者的临床资料

1.6 典型病例例3，男，65岁。于2012年6月8日诊断为原发性肝细胞肝癌，因血小板低下不能手术回家休养，后因腹痛就诊，于2012年11月6日行第1次TACE，注入氟脲苷750 mg，吡柔比星20 mg+明胶海绵碎末少许混悬液。为使放疗能够顺利进行，同期行局限性部分脾栓塞术以升高血小板水平。TACE 2周后予以放疗，放疗后AFP下降至正常，并于2013年3月11日再辅助TACE治疗1次。2013年11月AFP高于正常，考虑进展，给予TACE治疗。然后随AFP变化每3～9个月行TACE 1次。至2017年6月25日末次TACE时，血清AFP 218.90 ng/mL，CT示肝右叶明显萎缩，肝静脉平面上升达6.0 cm，左叶代偿性增大。患者52个月内共行TACE 10 次，氟尿苷500～1 000 mg和(或)顺铂40～60 mg灌注化疗，吡柔比星20 mg+碘化油5～8 mL混悬剂栓塞肿瘤供血动脉，其中CR后复发再治疗8次。患者CT资料见图1。

图1 原发性肝癌合并脾功能亢进患者(例3)不同阶段CT表现

A：2012年10月17日联合治疗前CT增强动脉期；B：2013年4月10日联合治疗后5个月CT增强动脉期；C：2013年12月9日联合治疗后13个月CT增强动脉期；D：2017年6月23日联合治疗后51个月CT增强动脉期，肝静脉平面上升6.0 cm，肝右叶萎缩，肝左叶代偿增大；E：2017年6月23日联合治疗后51个月CT增强静脉期。

例4，男，74岁，血清AFP>1 000.00 ng/mL，2013年2月诊断为原发性肝细胞肝癌，经2次TACE治疗后予以放疗，放疗后再给予2次TACE，血清AFP达正常(5.20 ng/mL)，疗效评价为CR。随访中于2016年9月血清AFP开始升高，2016年12月CT增强示原发灶处有强化，至2017年2月血清AFP升高至26.90 ng/mL，于2017年3月4日行TACE可见碘化油有明显沉积。患者CT资料见图2。

图2 原发性肝细胞肝癌患者(例4)不同阶段CT表现

A：2013年2月14日联合治疗前CT增强动脉期；B：2013年4月22日2次TACE后CT增强动脉期；C：2013年9月23日4次TACE联合治疗后7个月 CT 平扫；D：2016年6月13日联合治疗后46个月CT增强动脉期，可见肿块边缘强化肝右叶萎缩，肝静脉平面上升8.0 cm，肝左叶代偿增大；E：2017年3月13日联合治疗后51个月，进展再治疗后10 d CT平扫，碘化油沉积明显。

2 讨论

肝癌治疗方法多样，手术、介入、放疗、化疗、局部消融、靶向治疗、免疫治疗等都可应用于肝癌的治疗。临床上需根据患者的病情和治疗意愿以及就诊医院的设备和医疗水平，综合选择有效方法对患者进行治疗。

肝癌多中心发生和容易通过门静脉播散，术后复发率50%以上[3-4]。TACE是失去手术切除机会的原发性肝癌患者的有效方法，栓塞剂混合抗肿瘤药物注入肝动脉内，阻断病变局部的动脉血供，促进肿瘤细胞坏死、凋亡，且高浓度化疗药物聚集肿瘤病灶，进一步杀灭肿瘤细胞，达到控制肿瘤的效果。然而原发性肝癌的血供十分丰富，肝动脉栓塞后容易形成侧支循环，单纯的TACE治疗难以彻底消除全部病灶，并且可能促使血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子等的活化，促进新生血管形成，使肿瘤容易复发、转移[5]。多次重复治疗后仍有肿瘤组织残存，因此，TACE治疗肝癌患者难以达到根治，仍需联合其他有效的综合治疗措施。放疗尤其是立体定向精确放疗对肝癌的治疗作用越来越受到重视。Price等[6]报道26例肿瘤直径≤6 cm患者的Ⅰ、Ⅱ期前瞻性临床研究，结果显示，1 a局部控制率达97%，1 a生存率达77%。Zhong等[7]认为运用体部立体定向放疗联合TACE治疗无法手术切除的原发性巨块肝癌是安全、有效的，其总的1、3及5 a累积生存率分别是38%、12%和3%。李坤等[8]认为TACE联合三维适型放疗用于不能手术的原发性肝癌，疗效可以得到提高。其机制可能为：栓塞化疗使抗肿瘤药物长期滞留在肿瘤中，放、化疗同步，增强放疗敏感性，疗效提高; TACE可以有效缩小部分患者肝癌病灶放疗靶区，放疗剂量进一步提高，正常肝组织放射损伤减轻;经过TACE治疗，碘油沉积在肝脏病灶内，勾画放疗靶区更加精确; 三维适形放疗可能会破坏肿瘤组织内门静脉及其他侧支循环血供，进一步阻断肿瘤区域内循环血流。Olsen等[9]对接受了总剂量60 Gy体部立体定向放疗治疗后2个月和8个月的2例肝癌患者术后标本病理学改变进行了研究，尽管两者放疗后间隔6个月，但照射区域的变化却相同：在中央区有中心型坏死伴纤维化和稀疏的巨噬细胞浸润；在最外区显示静脉闭塞病和明显的肝血窦充血，照射区与非照射区之间肝的分界清晰；介于两者中间的是被再生肝细胞包围的、伴有纤维化和肉芽组织的富毛细管区。胆管在所有3个区均消失。8个月时相较于2个月，最外区完全闭塞的中央静脉被胶原纤维充填、肝细胞板的充血和萎缩减轻。在影像学上也可以观察到照射区和非照射区与病理学改变相符合的组织密度和肝体积的明显变化[10-11]。

本文结果显示：6例TACE联合放疗获得CR后再进展患者影像学检查显示病灶增长缓慢，照射区内肝脏萎缩，照射区外肝脏代偿增生。TACE再治疗后，血清AFP水平均下降或稳定。根据血清AFP水平升高情况结合CT表现，每1～9个月行TACE治疗1次。2例患者碘化油沉积良好，4例患者沉积欠佳。疗效评价显示，CR 2例，PR 4例，有效率100.00%，中位疾病无进展生存时间12.5个月，中位总生存时间56.5个月，除1例死于老年痴呆外其余健在。

综上所述，TACE联合放疗获得CR后再进展患者原发病灶发展缓慢，TACE再治疗效果好，可能与其联合放疗造成照射区微环境“荒漠化”有关。