以门静脉高压所致消化道出血为首发症状的多发性骨髓瘤1例报告

苏 洁，王 莹，潘 煜，华 瑞

吉林大学第一医院 肝胆胰内科，长春 130021

门静脉高压是指门静脉和下腔静脉之间的压力梯度增加超过5 mm Hg[1]，是一种常见的临床综合征，主要表现为脾大、腹水、胃食管静脉曲张引起的消化道出血等。肝硬化是门静脉高压症最常见的原因，非肝硬化门静脉高压症临床少见，且病因多样。现报道1例反复以消化道出血、脾大就诊，影像学检查提示有门静脉高压而无肝硬化表现，骨穿后最终确诊为多发性骨髓瘤(MM)患者。MM以门静脉高压所致消化道出血为首发症状者少见，应引起临床重视。

1 病例资料

患者女性，58岁，2年前无明显诱因出现腹胀、便血就诊于沈阳市某医院，行腹部彩超提示脾大，给予药物治疗后出血停止。1年前，患者因呕血就诊于当地医院，行腹部CT怀疑肝硬化，诊断为消化道出血，给予对症止血治疗后出血停止。7个月前，患者再次出现消化道出血，伴四肢水肿，为求进一步诊治就诊于北京市某医院，诊断为消化道出血、门静脉高压，行胃镜下食管静脉曲张套扎治疗。2个月前，患者开始间断腹胀，于当地医院行腹部彩超发现腹水，自行口服利尿剂可缓解，伴乏力、腰痛、伸舌障碍等症状。为求进一步诊治于2019年3月4日入本院，既往无饮酒及服用肝损伤药物史。入院查体：贫血貌，舌体胖大，脾肋下约4 cm，质地硬，双下肢轻度水肿。余查体未见明显异常。血常规：WBC 2.05×109/L，Hb 89 g/L，PLT 24×109/L;肝功能：AST 63.7 U/L，GGT 64.7 U/L，ChE 3147 U/L，Alb 29.6 g/L;HBsAg 0.030 IU/ml，抗-HBs>1000 mIU/ml，HBeAg 0.37 S/CO，抗-HBe 1.540 S/CO，抗-HBc 2.260 S/CO，抗-HCV 0.010 S/CO;IgA 29.40 g/L;血清蛋白电泳：M片段 38.8%;免疫固定电泳(血清)：Igκ轻链 阳性，IgA阳性，血清Free-k链 400 mg/L;尿蛋白++，肾早期损伤检查：尿α1微球蛋白 49.22mg/24 h，尿β2微球蛋白46.46 mg/24 h，尿KAP轻链 1086 mg/24 h;血β2微球蛋白5.74 mg/L;红细胞沉降率 120 mm/h;血钾2.93 mmol/L，血钙 2.67 mm/L;凝血常规、粪便常规+隐血、甲功三项、抗核抗体系列、自身免疫性肝病IgG抗体九项、抗磷脂综合征抗体和甲胎蛋白检查均未见异常;肝硬度：11.5 kPa。骨髓穿刺涂片(髂前)示：浆细胞比例明显增多，分布不均，原浆+幼浆占15%；浆细胞胞体增大，胞浆量丰富，蓝色，核偏移，核仁清晰，考虑MM。骨髓流式细胞检测示：有核细胞中可见7.11%异常单克隆浆细胞。初治白血病免疫分型检测示：有核细胞可见1.58%异常单克隆浆细胞。腹部彩超示：肝实质弥漫性病变；胆囊炎；脾肿大(肋弓下19 mm)；腹腔积液。门静脉系统彩超示：门静脉高压(门静脉主干内径15 mm，门静脉系统各管腔均通畅)。全腹CT平扫+三期增强示(图1)：肝脏表面光滑，各叶段比例协调，肝门、肝裂不宽，门静脉主干增宽，门静脉周围可见曲张静脉，脾大。骨密度检测：骨质疏松。全身类PET-CT检查示：(1)全身多处骨实质弥漫性异常信号，符合MM弥漫浸润性改变。(2)肝脏表面稍欠光滑，形态可疑改变；脾大。(3)腹腔积液。

注：a, 肝脏表面光滑(白色箭头)，各叶段比例协调，肝门、肝裂不宽；b, 门静脉主干增宽(黑色箭头)，门静脉周围可见曲张静脉(白色箭头)，脾大。

予VCD方案(硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松)化疗3个疗程后，患者未再出现消化道出血，化验指标明显好转：IgA恢复正常，蛋白电泳示M片段消失，血清Free-k链降至31.6 mg/L，血清Igκ轻链转为弱阳性，血β2微球蛋白降至4.66 mg/L，尿Igκ轻链转为弱阳性、IgA转阴，24 h尿KAP轻链降至39.06 mg/L，血常规：WBC 2.10×109/L，Hb 81 g/L，PLT 11×109/L，三系较前减少，考虑为脾功能亢进与化疗药物副作用共同结果。但患者最终由于无法忍受化疗药物副作用而未接受第4个疗程化疗。

2 讨论

门静脉高压症是一种与肝血管阻力增加和门静脉血流量改变有关的综合征，上消化道出血、腹水、门体系统性脑病、肝肾综合征、肝肺综合征是其主要临床表现，这些表现都与内脏和全身的高动力循环有关。其最常见病因为肝硬化，但所有并发症都可能发生在以门静脉高压为表现的非肝硬化临床情况下[2]。根据血流阻力部位的解剖学分类，其病因可分为肝前性、肝性(包括窦前性、窦性和窦后性)和肝后性(表1)。本例患者排除肝前性和肝后性因素，经排查后最终确诊为MM，为肝性门静脉高压的罕见病因。

表1 非肝硬化门静脉高压症的病因

本例患者以消化道出血、脾大为首发表现，病程中出现伸舌障碍、鼻衄、腰痛，结合病史及相关化验，患者无可进展为肝硬化相关的慢性肝病，如病毒性肝炎、脂肪肝、自身免疫性肝病、遗传性血色素沉着症，肝豆状核变性以及原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎。入院腹部CT提示无肝硬化表现，肝脏瞬时弹性成像提示肝硬度为F2～3阶段，但患者门静脉高压明显，考虑患者为非肝硬化门静脉高压。根据病变部位，非肝硬化门静脉高压可分为肝外型和肝内型，根据病史和化验检查结果可排除肝外、窦前及窦后因素所致门静脉高压。患者肝功能检查示低白蛋白血症，而IgA水平明显升高，排除感染、慢性肝病、自身免疫性疾病所致的球蛋白升高，考虑与血液病相关可能性大，行骨髓穿刺后骨髓细胞涂片示浆细胞比例>15%，提示存在浆细胞病，继续完善相关检查，最终确诊为MM，考虑为淀粉样变性窦性浸润所致门静脉高压。该患者伸舌障碍考虑与MM所致的局部器官淀粉样变性有关，同时患者贫血、骨痛、血钙升高等亦符合MM常见表现。

MM是一种克隆性浆细胞异常增殖并分泌大量单克隆免疫球蛋白的恶性疾病，常见骨痛、贫血、感染、肾功能不全，即“CRAB症状”。因表现复杂多样，极易造成漏诊、误诊。有文献[3]报道，MM可累及髓外器官范围达15%～20%，肝脏占21%。MM肝脏受累可表现为轻链沉积病、浆细胞瘤、淀粉样变性或肝脏弥漫性浸润[4]，其最常见的临床表现是肝肿大[5]，多数情况下患者无明显肝功能障碍，大量浆细胞浸润导致的非阻塞性胆汁淤积和肝衰竭极为罕见，原发性淀粉样变性导致的门静脉高压亦较少见。其发病机制为MM背景下的淀粉样蛋白沉积在肝窦间隙，引起肝窦闭塞、小梁萎缩[6]，阻碍血液回流导致门静脉高压，继而引发消化道出血、脾大、腹水等并发症。分析该患者非肝硬化性门静脉高压主要原因为原发性淀粉样蛋白沉积在肝窦间隙所致的肝性门静脉高压。

目前唯一有希望治愈MM的方法是异基因干细胞移植，蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂等化疗方案在改善患者预后方面亦起到了重要作用，但目前绝大多数患者仍摆脱不了疾病进展及复发的命运。肝脏受累是一个不良的预后指标[5]，目前多种联合治疗方法已尝试用于原发性淀粉样变合并肝脏受累的治疗。相关病例报道[7-8]显示，大剂量静脉注射美法仑、肝脏序贯治疗等联合干细胞移植均可缓解肝脏疾病。D’Alitto等[6]曾报道1例患者接受CyBorD方案(环磷酰胺/硼替佐米/地塞米松)化疗4个周期后门静脉高压表现显著改善(脾脏变小、脐旁静脉消失、门静脉血流方向由逆流恢复正常)，此后患者由于无法忍受化疗药物副作用而未进一步接受化疗，但相关症状及化验结果亦提示病情较前好转。此外，该类患者也可以选择肝移植，但不排除再次出现淀粉样蛋白沉积的可能。

综上所述，由MM引起的肝淀粉样变是一种罕见的非肝硬化门静脉高压病因，对于不明原因的门静脉高压，患者有或无MM常见临床症状，转氨酶水平正常或轻度升高，GGT和/或ALP水平升高、Alb/Glo比值倒置的患者，应考虑到浆细胞病导致的M蛋白沉积窦腔发展而来的可能，及早行血清蛋白电泳初筛是否存在M蛋白，必要时行肝穿刺、骨髓穿刺进一步明确诊断，避免漏诊、误诊。

作者贡献声明：苏洁、王莹负责拟定写作思路，撰写论文；潘煜修改论文；华瑞指导撰写文章并最后定稿。