半肝阻断法和全肝阻断法在原发性肝癌肝切除术中应用效果比较的Meta分析

刘 莹，高本见，杨小李，方 程，苏 松，李 波

西南医科大学附属医院 肝胆外科，四川省院士(专家)工作站，四川 泸州 646000

原发性肝癌是世界上最常见的消化系统肿瘤之一，目前的治疗方法有手术切除、经皮消融、经导管动脉化疗栓塞术、靶向治疗、免疫治疗等，对于有手术指征的患者来说，肝切除术仍是首选[1-2]。术中出血是肝切除术中的主要问题，术中失血量是影响肝脏手术病死率以及癌症患者长期生存率的独立变量，另外，术后肝功能恢复及手术相关并发症发生率也与术中失血量密切相关[3-4]。1908年，普林格勒首次提出了流入血管闭塞技术——普林格尔法(Pringle’s measure, PM)，这是一种完全压迫肝十二指肠韧带的操作，是控制肝血流最常用和相对容易的方法[5]。PM避免了肝切除术中的大量失血，在许多研究中，包括健康的肝脏捐献者，此方法已经被证明是安全和有效的，甚至有报道[6]称累积长时间普林格尔操作也是安全的。但是，PM会引起肝脏缺血再灌注损伤，导致代谢、免疫和微血管改变[7-8]，同时，由于门静脉系统的阻断，胃肠道血流回流障碍会引起肠道淤血，导致肠壁运动障碍，影响术后胃肠道功能的恢复[9-10]。1987年，Bismuth等[11]提出了半肝血管流入阻断法(hemihepatic vascular occlusion，HVO)，即仅阻断患侧半肝的入肝血流，保留健侧半肝的正常血供，此方法可以减少内脏淤血及肝脏缺血的严重程度。许多随机对照试验和回顾性临床试验已经评估了HVO和PM两种血流阻断方法的可行性、安全性和有效性，但是，肝切除术中血流阻断的最佳方法仍存在争议。本研究采用系统评价的方法比较HVO和PM在肝切除患者中的治疗效果，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 本文遵循了系统评价和荟萃分析的首选报告项目(PRISMA)指南。检索的英文数据库有PubMed、Cochrane library、Embase、PMC database，EBSCO-Medline，中文数据库有知网、万方、维普，检索时限为数据库建立至2020年6月，中文检索词包括：流入阻断；半肝；原发性肝癌；肝切除术；普林格尔操作。英文检索词包括：Inflow occlusion; Hemihepatic; Liver cancer; Hepatectomy; Pringle’s maneuver。根据检索所得到文献的参考文献进行再检索，以提高符合条件的文献检出率。

1.2 纳入与排除标准 根据PICOS(即人群、干预措施、比较者、结果和研究设计)定义确定纳入标准。纳入标准：(1)研究对象为确诊为原发性肝癌的适合手术的成年患者(≥18岁)；(2)文献报道了HVO和PM在治疗肝癌方面的疗效比较(随机对照研究或观察性研究)；(3)关于2种手术要有足够的数据，每组病例数不低于10例；(4)如果研究是基于重叠的患者，则纳入最新的或完整的研究。语种包括中文和英文。排除标准：综述、评论、病例报告等非对照性研究的文献。

1.3 数据提取与质量评估 提取文献内容包括：(1)文献基本特征：研究作者、发表年份、国家、研究类型、样本量、关键患者特征(年龄、性别比例、肿瘤大小)；(2)分析指标：包括术中输血率，术中出血量，手术时间，肝功能指标(术后第1、3、5天的ALT、AST、TBil、Alb水平，住院时间，术后总体并发症(主要包括胆漏、肺部感染、切口感染、胸腹腔积液、术后出血、肝衰竭)。由第1位审阅者提取数据，然后由第2位审阅者检查数据的准确性，并通过共识或第3位审阅者的裁决解决差异。使用Jadad量表评估随机对照试验(RCT)研究的质量，包括随机化(0～2)、致盲(0～2)和撤出与退出(0～1)，总分为5分，评分≥3分为高质量研究。使用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottowa scale，NOS)评估回顾性队列研究(retrospective cohort study, RCS)，分别从选择性、可比性及结果3个方面对文献进行质量评估，总分为9分，评分≥5分为高质量研究[12]。

1.4 统计学方法 采用Revman5.3软件进行统计分析。对研究中的连续性变量及二分类变量分别采用均数差(MD)及比值比(OR)为效应分析统计量，各统计量均计算95%CI。I2值描述研究之间的异质性差异百分比。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析，同时结合I2定量判断异质性大小：P≥0.05，I2≤50%为各研究间异质性无统计学意义，采用固定效应模型进行分析；若各研究结果间具有异质性，首先分析异质性来源，如无明显临床异质性，则采用随机效应模型分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献基本特征 共检索出英文文献4篇，中文文献6篇，最终纳入10篇文献[13-22]，其中5篇为RCT，5篇为RCS，共1272例患者(HVO组642例，PM组630例)。文献筛选流程见图1,纳入文献的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图

2.2 Meta分析结果

2.2.1 ALT 纳入文献中有6项研究[13,15-17,20-21]报道了术后第1天ALT，总病例数为960例，5项研究[13,15-17,21]报道了术后第3天ALT，总病例数为801例，5项研究[13,15-17,20]报道了术后第5天ALT，总病例数为890例。各组间存在异质性(P<0.01，I2=94%)，采用随机效应模型。结果显示，术后第1、3天，HVO组ALT水平均明显低于PM组，差异均有统计学意义(第1天：MD=-172.71，95%CI：-289.26～-56.16，P=0.004；第3天：MD=-130.35，95%CI：-221.25～-39.45，P=0.005)，术后第5天，两组ALT差异无统计学意义(P>0.05)(图2)。

图2 2组术后第1、3、5天ALT水平的Meta分析

2.2.2 AST 纳入文献中有4项研究[13,15-16,21]报道了术后第1、3天AST，总病例数为684例，3项研究[13,15-16]报道了术后第5天AST，总病例数为614例。各组间存在异质性(P<0.01，I2=92%)，采用随机效应模型分析。结果显示，术后第3天，HVO组AST水平低于PM组，差异均有统计学意义(MD=-84.56，95%CI：-166.47～-2.65，P=0.04)，术后第1、5天差异无统计学意义(P值均>0.05)(图3)。

图3 2组术后第1、3、5天AST水平的Meta分析

2.2.3 Alb 纳入文献中有6项研究[13,15-17,20-21]报道了术后第1天Alb，总病例数为960例，5项研究[13,15-17,21]报道了术后第3天Alb，总病例数为836例, 5项研究[13,15-17,20]报道了术后第5天Alb，总病例数为890例。各组间存在异质性(P<0.01，I2=58%)，采用随机效应模型。结果显示，术后第1、3天，HVO组Alb水平均高于PM组，差异均有统计学意义(第1天：MD=1.31，95%CI：0.06～2.56，P=0.04；第3天：MD=1.81，95%CI：0.27～3.35，P=0.02),术后第5天差异无统计学意义(P>0.05)(图4)。

图4 2组术后第1、3、5天Alb水平的Meta分析

表1 纳入文献基本特征及质量评价

2.2.4 TBil 纳入文献中有6项研究[13,15-17,20-21]报道了术后第1天TBil水平，总病例数为960例，5项研究[13,15-17,21]报道了术后第3天TBil水平，总病例数为836例, 5项研究[13,15-17,20]报道了术后第5天TBil水平，总病例数为890例。各组间存在异质性(P<0.01，I2=90%)，采用随机效应模型分析。结果显示，术后第1、3、5天，2组TBil差异均无统计学意义(P值均>0.05)(图5)。

图5 2组术后第1、3、5天TBil水平的Meta分析

2.2.5 手术时间 纳入文献中有7项研究[15-17,19-22]报道了手术时间，共755例患者，各组间不存在异质性(P=0.18，I2=33%)，采用固定效应模型分析。结果显示，HVO组手术时间长于PM组，差异有统计学意义(MD=8.95，95%CI：4.30～13.60；P<0.01)(图6)。

图6 2组手术时间的Meta分析

2.2.6 术中出血量 10项研究[13-22]均报道了术中出血量，其中Ni等[15]的研究对出血量描述不完整，韩玉龙等[19]、庄盛威等[22]的研究中，2组出血量差异较大，为保证结果可靠性，故予以排除，排除后共983例患者。各组间存在异质性(P<0.01，I2=85%)，采用随机效应模型分析。结果显示，2组术中出血量差异无统计学意义(P>0.05)(图7)。

图7 2组术中出血量的Meta分析

2.2.7 术中输血率 纳入文献中有5项研究[13,15-17,20]报道了术中输血率，共890例患者，各组间不存在异质性(P=0.93，I2=0)，采用固定效应模型分析。结果显示，2组术中输血率差异无统计学意义(P>0.05)(图8)。

图8 2组术中输血率的Meta分析

2.2.8 术后总体并发症 纳入文献中有9项研究[13,15-19,21-22]报道了术后总体并发症，其中乔海军等[20]对并发症描述不完整，予以排除，排除后共1085例患者。各组间存在异质性(P=0.02，I2=58%)，采用随机效应模型分析。结果显示，2组术后总体并发症差异无统计学意义(P>0.05)(图9)。

图9 2组术后总体并发症的Meta分析

2.2.9 住院时间 纳入文献中有2项研究[16,18]报道了住院时间，共200例患者，各组间存在异质性(P<0.01，I2=94%)，采用随机效应模型分析。结果显示，2组住院时间差异无统计学意义(P>0.05)。

图10 2组住院时间的Meta分析

2.3 敏感性分析 该研究大部分结局指标异质性较高，对高异质性的结局指标进行敏感性分析，采用逐一排除文献的方法，剔除权重最轻、最重或者标准差变化较大的研究，以检验相关结果的稳定性。逐一排除“术后总体并发症”这个结局指标中的相关文献，当剔除1篇回顾性研究[13]后，异质性消失，且2组并发症发生率差异有统计学意义(P<0.05)，该项回顾性分析为异质性来源，临床异质性分析发现，该项研究在实验设计、并发症评价标准等方面与其他研究无明显差异，但样本量较大，所占权重较大，因此可能对Meta分析结果影响较大，故该结局指标Meta分析结果不够稳健，需谨慎对待。其余高异质性结局指标进行敏感性分析后，没有检测到导致异质性的来源，并且不会改变最初总体分析的结果，采用随机效应模型进行分析。

3 讨论

有效、安全、快速地控制失血是肝脏外科医师在肝切除术中的首要目标。为了减少肝切除术中的失血，各种肝血管阻断技术被开发出来[23]，PM是应用较为广泛的血流阻断方法之一。PM能有效控制肝切除术中的失血量，临床上多采用间歇性普林格尔操作，即阻断15～20 min，间歇5～10 min。然而，普林格尔操作后残留肝脏很难避免缺血损伤，可能导致术后肝功能不全。在潜在肝脏疾病存在的情况下，肝细胞的缺血性损伤程度可能会加重[24-26]。此外，缺血再灌注可能导致内脏充血、血流动力学不稳定甚至促进肝癌转移，影响患者预后效果[27-28]。而半肝血流阻断法因其只阻断了病灶所在半肝的血流，保留剩余半肝血流，在一定程度上会减少肝脏的缺血再灌注损伤，但是该方法的潜在风险就是剩余半肝仍有出血可能，并且此方法要求主刀医师熟悉肝门部解剖，避免术中损伤胆管和血管[13,15]。两种方法各有利弊，术中如何选择血流阻断方式仍是手术医师关注的重点。

此Meta分析结果显示，PM与HVO两种方法主要有以下几点异同：(1)与PM相比，HVO术后肝损伤较轻，术后第1、3天ALT明显低于PM组(P值均<0.05)、Alb高于PM组(P<0.05)，术后第3天AST低于PM组(P<0.05)。肝脏手术中的血管阻塞是增加肝损伤风险的一个关键因素[29]，HVO保留了部分肝脏血流，减轻了血管阻塞程度，减少肝脏缺血再灌注损伤的风险，有助于保护肝功能。(2)尽管HVO有健侧半肝出血风险，但研究结果显示两组术中输血率、术中出血量无明显差异，与Wang等[30]研究结果一致，说明HVO与PM一样能有效控制出血量。(3)本研究结果显示PM组手术时间短于HVO组(P<0.05)，而另外两项Meta分析[30-31]研究结果显示，两者在手术时间上无明显差异。可能是因为PM在反复阻断及复流步骤需要花费时间，而HVO需要在第一肝门解剖上花费较多时间[32]，两者所需时间取决于主刀医师的操作技术、第一肝门的解剖结构以及术中是否存在黏连等具体情况，因此操作时间有所差异。并且以上几项Meta研究样本量均较少，所以仍需要多中心、大样本、高质量RCT研究进一步对结果进行验证。(4)两组术后并发症发生率、住院时间无明显差异(P值均>0.05)，可能因为两组患者仅在入肝血流阻断方式上有所不同。

由以上几点可以看出尽管HVO所需手术时间较长，但对于控制术中出血是有效的，并且能减轻肝脏缺血再灌注损伤程度，在肝切除中应用HVO是安全可行的。HVO最大的优势在于造成的缺血性损伤较少，特别对于合并肝硬化、肝纤维化等慢性肝病的原发性肝癌患者，采用HVO能有助于肝功能的早期恢复[15]，但手术技术上要求更高。当肿瘤接近或浸润肝门，肝十二指肠韧带周围紧密黏连使第一肝门解剖变得困难时以及存在门静脉或肝动脉的解剖变异时，HVO法是禁忌，如果肿瘤超出半肝范围，最好采用PM法[13,16]。

本研究也存在一些局限性：首先，从临床伦理角度考虑，患者及其家属对于手术方式有知情权，因此一些RCT研究并未严格实施双盲要求，可能会产生实施或测量偏倚。第二，本Meta分析纳入研究数较少，且大部分结果都能观察到显著的异质性，这可能是由于患者基线特征(有些试验包括正常和肝硬化肝脏)、治疗参数和手术方式的差异性(有些试验包括肝叶切除、肝段切除或者肝楔形切除)造成的。 第三，纳入的10项研究中，有1项研究[15]纳入了原发性肝癌和非原发性肝癌(原发性肝癌∶非原发性肝癌=2.5∶1)，尽管非原发性肝癌所占比例较小，但由于不同疾病肝脏代偿能力有所差异，仍然可能会对结果真实性产生一定影响。

总之，本研究表明HVO在减少肝损伤方面优于PM，而术中出血量与PM无差异，因此在肝切除术中选择HVO是安全、有效且损伤小的。但是外科医生的个人经验以及患者临床病情仍然是决定最合适血流阻断方法的重要因素，术前应认真分析患者病情，选择合适的手术方式。

利益冲突声明：本研究不存在研究者以及与公开研究成果有关的利益冲突，特此声明。

作者贡献声明：刘莹、高本见负责课题设计，收集数据，资料分析，撰写论文；杨小李、方程、苏松参与修改论文；李波负责指导撰写文章并最后定稿。