吉非替尼不同序贯培美曲塞联合卡铂化学治疗晚期EGFR突变型肺腺癌临床效果观察

张万里，刘 丽，陈 涛

肺癌是呼吸系统常见恶性肿瘤，也是全球发病率和病死率较高的恶性肿瘤。由于肺癌早期检出率较低，临床发现时患者往往已进入晚期，故5年生存率极低[1-3]。近年随着疾病研究的进展，临床对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor， EGFR)突变型肺癌的研究较为深入，目前临床普遍认为EGFR突变型肺癌和未见EGFR突变型肺癌的生物学行为、治疗策略以及远期预后存在明显差异性，对于EGFR突变型肺癌需要独立对待[4-5]。随着肿瘤分子生物学发展，小分子靶向药物吉非替尼的出现为临床治疗肺癌带来了新机会，同时临床更为重视靶向及化学治疗方案的不足。本研究收集98例晚期EGFR突变型肺腺癌的临床资料，观察吉非替尼序贯培美曲塞联合卡铂与培美曲塞联合卡铂序贯吉非替尼治疗EGFR突变型肺腺癌患者的临床效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年3月—2016年3月眉山市中医医院收治的符合纳入及排除标准的晚期EGFR突变型肺腺癌98例。根据吉非替尼不同序贯化学治疗方案将98例分为A组(48例)和B组(50例)两组。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1,具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准同意执行。

表1 采用吉非替尼不同序贯化学治疗方案的晚期EGFR突变型肺腺癌一般资料比较

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①年龄>18周岁；②经活组织病理检查确诊临床分期为ⅢB和Ⅳ期(晚期)的肺腺癌；③有可测量病灶；④预计生存期>10个月；⑤临床及随访资料完整；⑥入组前未接受其他治疗；⑦患者和(或)其家属对本研究知情同意并签署相关知情同意书。排除标准：①心、肺、肝及肾等重要器官或系统严重疾病者；②无法耐受本研究所采用治疗方案者；③严重精神疾病等无法配合本研究者。

1.3治疗方法 ①A组采用吉非替尼序贯培美曲塞联合卡铂化学治疗。吉非替尼(生产企业：Nipro Pharma Corporation，进口药品注册证号H20171297)250 mg，每日1次空腹口服，直至患者出现进展或不可耐受毒副反应。后行规律化学治疗4个周期，培美曲塞(生产企业：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20060672，批号20150211，500 mg/m2，第1天，每周期使用1次)联合卡铂(生产企业：Astra Zeneca UK Limited，批准文号：J20140142，AUC=5，第2天，每周期使用1次)静脉滴注，每4周为1个周期。②B组采用培美曲塞联合卡铂序贯吉非替尼化学治疗。培美曲塞(生产企业：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20060672，批号20150211，500 mg/m2，第1天，每周期使用1次)联合卡铂(生产企业：Astra Zeneca UK Limited，批准文号：J20140142，AUC=5，第2天，每周期使用1次)静脉滴注，每4周为1个周期，规律化学治疗4个周期。化学治疗结束后，给予吉非替尼(生产企业：Nipro Pharma Corporation，进口药品注册证号H20171297)250 mg，每日1次空腹口服维持治疗，直至患者出现复发、转移或不可耐受毒副反应。

两组均在每周期化学治疗结束后下一周期化学治疗开始前，常规抽取静脉血进行血常规、尿常规和肝肾功能检查，同时对比心电图和心脏彩色多普勒超声检查结果，观察患者毒副反应情况，治疗期间发现患者严重骨髓抑制或肝、肾功能损害，需要进行相关对症治疗，评估合格后方可进行下一周期化学治疗。

1.4观察指标 观察比较两组治疗结束后临床效果，治疗期间毒副反应发生情况，以及随访3年无疾病进展时间(PFS)。①两组均在治疗结束后采用实体瘤近期疗效评价标准[6]进行临床效果评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。有效(RR)=CR+PR，疾病控制(DCR)=CR+PR+SD。②记录两组治疗期间毒副反应发生情况，根据“抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准”进行分度评估[7]。③两组随访时间为3年或死亡，评估比较PFS。

2 结果

2.1临床效果比较 治疗结束后，两组CR、PR、SD及RR率比较差异无统计学意义(P>0.05)；B组PD率低于A组，DCR率高于A组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表2 采用吉非替尼不同序贯化学治疗方案的晚期EGFR突变型肺腺癌两组治疗结束后临床效果比较[例(%)]

2.2毒副反应发生情况比较 两组治疗期间毒副反应以肝功能异常、皮疹、中性粒细胞减少、贫血、恶心、血小板减少、白细胞减少和脱发多见。A组恶心Ⅰ或Ⅱ度发生率高于B组,差异有统计学意义(χ2=4.900，P=0.026)，见表3。两组治疗期间发生的毒副反应均经对症处理后得到控制，皆顺利完成治疗。

表3 采用吉非替尼不同序贯化学治疗方案的晚期EGFR突变型肺腺癌两组治疗期间不良反应发生情况比较[例(%)]

2.3PFS比较 两组随访时间为3年或死亡，A组中位PFS为9.79个月(95%CI 6.476，12.668)，B组中位PFS为19.21个月(95%CI 16.864，21.556)。Long-Rank检验结果显示，两组中位PFS比较差异有统计学意义(P<0.001)。

3 讨论

肺癌主要分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两类，前者在肺癌中所占比例较高[8-9]。非小细胞肺癌包括腺癌、大细胞癌和鳞状细胞癌，与小细胞肺癌相比，其癌细胞分裂和生长速度较慢，向周围器官和组织扩散速度也较为缓慢[10-12]。既往研究认为晚期非小细胞肺癌的治疗原则为以全身治疗为主的综合治疗，以最大限度地延长患者生存时间、控制患者疾病进展程度、提高患者生活质量[13-16]。目前，我国EGFR突变检测还未广泛普及，在大部分地市级医院EGFR基因检测并未纳入常规检测，但考虑到肺腺癌患者出现EGFR突变情况时影响临床治疗方案灵敏度及有效性，故EGFR基因检测是非小细胞肺癌制定治疗方案的重要参考依据。

在近年临床治疗中，EGFR突变的肺癌患者如何选择合理治疗方案仍然是一项重要课题。国内外较多文献认为，对于存在EGFR突变的肺癌患者，一线使用酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor， TKI)吉非替尼的PFS优于一线使用化学治疗药物，疾病进展的风险降低程度可高于50%[17-19]。陈越平[20]认为，肺癌患者EGFR-TKI出现耐药后治疗效果较差，采用靶向药物治疗晚期非小细胞肺癌模式常存在平台期，在化学治疗基础上联合靶向治疗可有效提高治疗效果。吉非替尼作为第1代EGFR抑制剂，引起肿瘤细胞凋亡的原理主要包括两个方面[21-27]：①竞争性地与细胞镁-三磷腺苷进行位点结合，主要区域集中为EGFR-TKI催化区，同时抑制或阻断蛋白激酶自身磷酸化(或者底物磷酸化)，屏蔽EGFR信号的相互传导；②从生物学特质中分析，吉非替尼同时能抑制有丝分裂原活化蛋白激酶活化，控制肿瘤细胞和血管，最终目的为引起肿瘤细胞凋亡。

本研究结果显示，治疗结束后，两组CR、PR、SD及RR率比较差异无统计学意义；B组PD率低于A组，DCR率高于A组，差异有统计学意义。表明吉非替尼序贯培美曲塞联合卡铂化学治疗和培美曲塞联合卡铂序贯吉非替尼化学治疗晚期EGFR突变型肺腺癌近期效果相当，但培美曲塞联合卡铂序贯吉非替尼化学治疗晚期EGFR突变型肺腺癌DCR率较高。本研究结果还显示，两组随访时间为3年或死亡，A组中位PFS 9.79个月短于B组中位PFS 19.21个月，差异有统计学意义。分析原因可能与培美曲塞联合卡铂序贯吉非替尼化学治疗晚期EGFR突变型肺腺癌可以通过诱导细胞凋亡，下调磷酸化AKT蛋白表达水平，在控制PC9/GR凋亡中存在促进意义，在延长PFS中有重要作用[28-29]。培美曲塞有低毒、高效和广泛抗肿瘤作用，临床也适用于老年晚期肺腺癌患者。本研究结果显示，两组治疗期间不良反应以肝功能异常、皮疹、中性粒细胞减少、贫血、恶心、血小板减少、白细胞减少和脱发多见；恶心Ⅰ或Ⅱ度发生率A组高于B组,差异有统计学意义；两组治疗期间发生的毒副反应均经对症处理后得到控制，皆顺利完成治疗。说明本研究采用的两种吉非替尼不同序贯化学治疗方案治疗晚期EGFR突变型肺腺癌安全性好。

综上所述，培美曲塞联合卡铂序贯吉非替尼化学治疗晚期EGFR突变型肺腺癌可提高DCR率，且在改善患者PFS中作用明显。