AFP阴性肺肝样腺癌2例

徐艳娟，林 娜，范大铬，黄种心

例1，男性，65岁，抽烟40余年。以近2个月无明显诱因出现反复腰椎疼痛为主诉入院。肿瘤标志物：糖类抗原126.1 U/mL，AFP无升高。CT示右上肺尖、右上叶近肺门处各见团块状影，呈分叶状，边界不清，右肺尖病灶最大面积为5.89 cm×5.34 cm；肝内实质回声均匀。T12、L1、L4椎体斑片状骨质破坏；行超声引导下右上肺穿刺活检术和经皮椎体球囊扩张形成术。例2男性，71岁，吸烟40余年。因活动后气促3年，加剧10余天入院。肿瘤标志物：糖类抗原44.36 U/mL，CK 7.38 ng/mL，AFP无升高。CT示右肺上叶团块状密度影，边界欠清，边缘不规则，最大范围5.5 cm×4.4 cm。右侧锁骨上、气管前腔静脉后、右肺门多发淋巴结肿大；行超声引导下右上肺穿刺活检术和右锁骨上淋巴结粗针穿刺活检术。

病理检查镜检：2例肺部穿刺组织及例2右侧锁骨上淋巴结穿刺组织HE染色：肿瘤组织呈实性小巢状和缎带样排列，部分巢中央可见不规则腔隙(图1)。细胞体积较大，胞质丰富，部分细胞胞质嗜酸性，胞界清楚；胞质内可见多少不等的黏液，细胞核偏位(图2)。细胞核大、深染、不规则，核分裂易见，可见小核仁及核内假包涵体。巢间纤细纤维组织分隔伴不等量中性粒细胞浸润，可见血窦样间质。例1椎体活检组织HE染色：骨小梁间肿瘤细胞呈小片状、条索样排列于增生的纤维间质背景上。细胞质中等量，核大深染。免疫表型：2例肺部穿刺组织及例2右侧锁骨上淋巴结：Hep-Par1(图3)、CK7、SDHB均阳性，TTF-1细胞质阳性；CD34示癌巢周围血窦样间质。AFP、Napsin A、p40、PSA、Villin、Glypican-3、SALL-4均阴性。特殊染色阿辛兰示部分细胞胞质内黏液(图4)。例1椎体组织免疫组化标记CK7和SDHB均阳性，CD34示间质血管不丰富，其余免疫组化标记均阴性。基因检测：例1肺部穿刺组织EGFR突变阳性，ALK、ROS1、HER-2、RET、BRAF、KRAS、MET等均阴性。例2上述检测基因均阴性。

①②③④

病理诊断：2例肺部活检组织均诊断为AFP阴性肺肝样腺癌；例1椎体T12、L1、L4诊断为转移性腺癌，结合临床考虑肺部肿瘤转移；例2右侧锁骨上淋巴结穿刺组织符合转移性AFP阴性的肺肝样腺癌。

讨论原发于肺部的肝样腺癌由Ishikura等[1]于1990年首先提出。患者多为老年男性[2]，有长期吸烟史。发病部位以肺上叶居多，其中右上叶约占44%[3]。多为晚期患者，常出现肝[4]、骨[3]等部位转移。本组2例患者肿物均位于右上肺，例1可见多灶脊椎转移，例2见颈部淋巴结转移。2例既往均无肝病病史，影像学未提示肝内占位，同时也排除胃或其他器官肝样腺癌转移，综合临床及影像学检查，本组肿瘤均考虑肺部原发。

组织学肺肝样腺癌表现为实性、小巢状或缎带样排列，癌细胞体积较大；间质血管丰富[5]。免疫组化标记Hep-Par1是诊断肝细胞癌的敏感性指标[6]。本组2例HE镜下示肿瘤形态类似肝细胞癌，免疫组化标记Hep-Par1强阳性、TTF-1弥漫胞质阳性；CD34示肿瘤巢团周围间质血管丰富，该表达特点相似于肝细胞癌中肝窦血管化的阳性模式。2014年Haninger等[7]用一组抗体检测5例肝样腺癌和肝细胞癌患者的免疫表型，Hep-Par1均阳性，且TTF-1呈胞质阳性，3例AFP阳性，并提出新的肺肝样腺癌诊断标准：(1)肿瘤可为单纯肝样腺癌或伴典型腺泡或乳头状腺癌、印戒细胞或神经内分泌癌成分。(2)只要表达其他肝细胞分化标志物，AFP的表达就不是诊断的强制性指标；具有肝细胞癌形态特点但AFP不升高的腺癌称为AFP阴性的肝样腺癌。本组2例血清AFP水平不高，穿刺组织中免疫组化标记AFP阴性，因此可符合AFP阴性的肝样腺癌。肺肝样腺癌在形态学及免疫表型上具有部分肝细胞癌的特点，但也有不同于肝细胞癌的表现，如可见胞质内黏液。部分病例可伴有其他类型癌，如本组例1椎体转移灶肿瘤组织学及免疫表型与肺部原发灶不同，可能原因是肺部穿刺组织观察有限，原发灶肿瘤为肺肝样腺癌伴其他类型肺腺癌。

鉴别诊断：(1)转移性肝细胞癌，患者多有肝炎或肝硬化病史，且影像学提示肝占位，肺部结节易多发且较小；组织学肝细胞癌罕见黏液分泌，AB染色阴性。(2)肺普通型腺癌：可见胞质内黏液，但罕见嗜酸性胞质。免疫组化标记肝细胞癌的标志物均阴性，而Napsin A阳性，TTF-1核阳性。(3)肺神经内分泌癌：肿瘤细胞巢团间可出现丰富的血管间质，但细胞胞质少，核呈细颗粒状；免疫表型神经内分泌标记Syn、CgA均阳性。(4)生殖细胞肿瘤：特别是卵黄囊瘤可出现肝细胞分化的特点，但卵黄囊瘤组织结构通常多样，其间质细胞少，疏松黏液样；免疫表型肝细胞标记通常部分组织阳性，同时可表达生殖细胞标记。

总之，肺肝样腺癌是一类罕见的老年男性易感肿瘤，极具侵袭性，本文例1口服吉非替尼，患者于就诊8个月后去世；例2接受卡铂+培美曲塞化疗7个周期后肿瘤进一步进展，患者于就诊9个月后去世。肺肝样腺癌形态学类似于肝细胞癌，将其与转移性肝癌鉴别需结合临床、影像学及病理特征共同诊断。