首次发作抑郁症患者静息态fMRI 低频振幅的初步研究

邱晶 王慧2 王蕾 周治 强 徐雅洁2 顾卫国

1 苏州大学附属广济医院影像科 215000；2 中国科学院苏州生物医学工程技术研究所医学影像室 215163

抑郁症是一种以明显而持久的情绪低落、兴趣减退及思维缓慢等为主要表现的心理障碍，对患者的工作和生活以致生命造成严重威胁。抑郁症已成为仅次于心脑血管病的人类第二大疾病[1]。然而，目前对于抑郁症的研究尚不充分，对于抑郁症的发病机制和病因尚不明确[2]。

近年来，随着影像学技术在精神和心理疾病领域的应用，基于血氧水平依赖的静息态功能磁共振成像（resting-state functional MRI，rs-fMRI）技术[3]，作为研究脑功能异常的方法有着自己特有的优势，其可以在无创伤条件下对大脑进行特定的研究，并有较高的空间分辨率[4]，被广泛应用于静息态人脑自发活动的研究中。在众多rs-fMRI 指标中，低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）被认为可以反映静息态下大脑自发神经活动水平的高低，具有重要的生理意义[5]，可能是研究抑郁症患者发病机制的有效方法[6]；而低频振幅比率（fractional amplitude of low frequency fluctuation，fALFF）是一种改良的ALFF 方法，通过采用0.01～0.08 Hz 之间的信号振荡平均强度与整个频段振荡信号的比值，可去除生理噪音带来的影响，提高检测脑自发活动的灵敏度和特异度[7-8]。因此，本研究采用ALFF 和fALFF 的方法，初步探讨首次发作抑郁症患者局部脑区活动的异常变化，为抑郁症可能的发病机制提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 抑郁症组

选取2019 年1 月至12 月就诊于苏州大学附属广济医院心理门诊的抑郁症患者17 例，其中男性5 例、女性12 例，年龄19～54（37.18±11.53）岁，受教育年限6～16 年。为保证研究结果的准确性及一致性，所有入组标准及量表评定均由2 位精神科主治医师完成。纳入标准：①同时符合中国精神障碍分类与诊断标准[9]和美国精神障碍诊断与统计手册（DSM-5）抑郁症的诊断标准[10]；②首次发作且未用药的患者；③17 项汉密尔顿抑郁量表（17-item Hamilton depression rating scale， HAMD-17） 总分≥17 分；④年龄为18～60 周岁；⑤右利手；⑥无MRI 禁忌证。排除标准：①颅内存在病变者（包括神经系统变性疾病、脑外伤或脑血管病等脑器质性病变等）；②存在其他基础性疾病者（不稳定性心血管、呼吸、内分泌或免疫相关等疾病）；③其他精神疾病或服用药物引起的继发性抑郁者；④合并其他精神障碍或药物、酒精依赖者；⑤存在MRI 绝对禁忌证或其他情况不能配合检查者。

1.1.2 正常对照组

收集2019 年1 月至12 月面向社会招募的正常志愿者17 名，其中，男性8 名、女性9 名，年龄20～58（37.24±13.50）岁，受教育年限9～16 年。纳入标准：①精神状况良好，无家族性精神疾病病史；②无颅脑外伤及手术史；③无严重的器质性疾病；④右利手；⑤无MRI 禁忌证。

所有受试者或其家属均签署了知情同意书。本研究获得了苏州大学附属广济医院伦理委员会的批准，批准文号：苏广伦审2019-030。

1.2 扫描方法

所有受试者均采用德国西门子公司生产的SIEMENS 3.0T MRI 系统进行数据采集，采用16 通道头线圈。受试者均为头先进，仰卧位，扫描时受试者清醒、闭眼、头部固定、安静平卧于检查床上，进行常规磁共振T1、T2 加权成像平扫，对头部未发现异常信号者，进行rs-fMRI 扫描。血氧水平依赖rs-fMRI 扫描采用平面回波成像序列采集，扫描参数：重复时间（TR）2000 ms、回波时间（TE）30 ms、翻转角90°、层厚3.5 mm、层距0.9 mm、视野224 mm×224 mm、矩阵64×64、体素大小3.5 mm×3.5 mm×3.5 mm，层数32，采集240 个时间点。

1.3 数据预处理

在MATLAB R2017a 平台上运行DPABI V4.3[11]，对rs-fMRI 数据进行预处理，为避免MRI 设备匀场效应及受试者不适应封闭的磁体环境对后续统计结果造成的影响，去除rs-fMRI 前10 个时间点的数据，将后续230 个时间点的功能影像数据纳入分析，对功能影像预处理，进行时间校正（slice timing）、空 间 对 齐（realignment）、空 间 标 准 化（normalization）和空间平滑（smooth），去除头动平移≥3 mm 与旋转移动≥3°的受试者图像，其余图像均纳入后续分析。

采用DPARSF 4.4 软件[11]对上述图像进行去线性漂移，对0.01～0.08 Hz 下信号的功率谱进行开方，得到ALFF 值；将此范围内的ALFF 值相加得到其总值，与0.01～0.25 Hz 的全频段振幅总值相除，即得到fALFF。将每个体素的ALFF 值及fALFF与全脑信号幅值均值相除，对全脑的体素进行标准化处理。

1.4 ALFF 值和fALFF 的分析及显示

采用REST1.8 软件基于蒙特卡罗模拟法AlphaSim对结果进行多重校正（单个体素P<0.005，连续体素数k≥50、校正后P<0.05），并将结果叠加于标准结构模板，最终提取首发抑郁症组患者与正常对照组受试者对比异常的脑区ALFF 值和fALFF，并确定对应MNI（蒙特利尔神经病学研究）坐标以及BA（Brodmann）分区上有统计学意义脑区的具体解剖位置。

1.5 统计学分析

采用SPSS19.0 软件对人口学资料进行统计学处理与分析。计数资料采用χ2检验，呈正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示。采用DPABI V4.3 软件对上述MRI 预处理后的数据进行统计分析，在方差齐的情况下，采用两独立样本的t检验。对脑区ALFF 值和fALFF 分别与HAMD-17评分行Pearson相关性分析。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

抑郁症组与正常对照组的年龄、性别及受教育程度之间的差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。正常对照组的HAMD-17 评分明显低于抑郁症组，差异有统计学意义（t=−15.250，P<0.001）。

2.2 抑 郁 症 组 与 正 常 对 照 组ALFF 值 有 差 异 的脑区

抑郁症组患者脑区右前扣带回、右前扣带回和旁扣带回的ALFF 值均较正常对照组减低，差异均有统计学意义（t=−7.08、−4.56，均P<0.05）。其他具体数值见表2。抑郁症组与正常对照组ALFF 值有差异的脑区横断面和矢状面MRI 图像见图1和图2。

表1 抑郁症组与正常对照组的临床特点Table 1 Clinical characteristics of depression and control group

2.3 抑郁症组与正常对照组fALFF 有差异的脑区

抑郁症组患者脑区右前扣带回的fALFF 较正常对照组降低，左舌回的fALFF 较正常对照组升高，差异均有统计学意义（t=−5.64、4.61，均P<0.05），具体数据详见表3。抑郁症组与正常对照组fALFF 有差异的脑区横断面和矢状面MRI 图像见图3 和图4。

2.4 ALFF 值和fALFF 与HAMD-17 评分的相关性

Pearson相关性分析结果显示，首发抑郁症患者脑区右前扣带回ALFF 值与其HAMD-17 评分呈负相关（r=−0.640，P=0.006）（图5），而右旁扣带回ALFF 值、右前扣带回及左舌回fALFF 与其HAMD-17 评分均无相关性（r=−0.328、−0.029、−0.052，均P＞0.05）。

表2 抑郁症组与正常对照组脑区ALFF 值的差异Table 2 Differences in amplitude of low frequency fluctuation values between depression and control group

图1 抑郁症组与正常对照组ALFF 值有差异的脑区横断面MRI 图像 图中，颜色条代表t 值，均P<0.05；在脑区结构图中，蓝色代表ALFF 值降低的区域。ALFF：低频振幅Fig. 1 Differences in amplitude of low frequency fluctuation values between depression and control group in axial position

图2 抑郁症组与正常对照组ALFF 值有差异的脑区矢状面MRI 图像 图中，颜色条代表t 值，均P<0.05；在脑区结构图中，蓝色代表ALFF 值降低的区域。ALFF：低频振幅Fig. 2 Differences in amplitude of low frequency fluctuation values between depression and control group in sagittal position

表3 抑郁症组与正常对照组脑区fALFF 的差异Table 3 Differences in fractional amplitude of low frequency fluctuation values between depression and control groups

3 讨论

近年来，随着脑部影像学的发展，强烈提示抑郁症可能是神经网络异常导致的神经功能调节异常，而非单一脑部局灶性病变所致[12-13]。ALFF技术运用低频段（0.01～0.08 Hz）的大脑自发活动血氧水平依赖信号，探测静息态下大脑局部脑活动强度，可反映大脑的自发神经功能，并能准确定位有变化的脑区域，被广泛应用于临床研究[7]。当局部脑区ALFF 值升高时，说明该处神经元活动性增强，反之则说明该处神经元活动性减弱[14]。但由于操作时仪器噪声大，大脑某些部位如脑室会出现较大能量，且对研究结果来说并不一定有生理意义，因此Zou 等[7]提出fALFF 方法，将所得低频率的能量除以整个频率范围内的能量，有效避免了脑室等生理噪声的影响，提高了自发神经活动信号检测的灵敏度及特异度[15]。本研究采用ALFF 和fALFF方法，探讨了首发抑郁症患者局部脑区活动的异常变化，结果发现ALFF 值和fALFF 异常的脑区有相同的，也有不同的，这有利于更加全面地定位首发抑郁症患者功能异常的脑区，为抑郁症可能的病理生理机制提供理论依据，为早期诊断提供可靠的影像学依据。

图3 抑郁症组与正常对照组fALFF 有差异的脑区横断面MRI 图像 图中，颜色条代表t 值，均P<0.05；在脑区结构图中，红色代表fALFF 升高的区域，蓝色代表fALFF 降低的区域。fALFF：低频振幅比率Fig. 3 Differences in fractional amplitude of low frequency fluctuation values between depression and control group in axial position

图4 抑郁症组与正常对照组fALFF 有差异的脑区矢状面MRI 图像 图中，颜色条代表t 值，均P<0.05；在脑区结构图中，红色代表fALFF 升高的区域，蓝色代表fALFF 降低的区域。fALFF：低频振幅比率Fig. 4 Differences in fractional amplitude of low frequency fluctuation values between depression and control group in sagittal position

抑郁症是一种发作性疾病，在发作期会出现心境低落及相关症状，且患者社会功能受损，而发作间隙时心理活动可以完全正常。根据之前（间隔至少2 个月前）是否有过另一次抑郁发作，抑郁症分为首次发作抑郁症和复发性抑郁症。在抑郁症的发病机制中，较多学者认为与默认网络有关，默认网络学说最早由Raichle 等[16]提出，主要脑区包括内侧前额叶、扣带回、双侧角回及楔前叶等，与人脑对内外环境的监测、情绪的加工、情景记忆的提取等功能密切相关，其中前额叶、扣带回等在信息传输与整合中起非常重要的作用，两者的异常可能是导致整个默认网络功能异常的关键。扣带回前下部主要与人的情绪加工有关，其功能异常可能导致情绪加工发生障碍，情绪加工障碍是抑郁症的重要表现之一，因此扣带回是抑郁症病理生理学研究中重要的结构和功能区域[17]。Meta 分析结果发现，抑郁症组的前扣带回体积显著缩小[18-19]，而基于体素的重性抑郁障碍形态学研究的Meta 分析结果表明，双侧前扣带皮层灰质的减少与抑郁症的病因有关[20]。另有研究结果显示，抑郁症患者在双侧扣带回存在ALFF 值异常[21]。Lai 等[22]的研究证实了首发抑郁症患者右前扣带回的局部一致性（Reho）降低，并与抑郁症的严重程度相关。我们发现右前扣带回ALFF 值和fALFF 均明显降低，这一结果与既有结论相符，且该部位的ALFF 值与HAMD-17 评分呈负相关，结合既往研究提示，抑郁症患者不仅扣带回体积减少，且该区域神经元活动性也有所减弱，因此抑郁症的发病可能与扣带回体积的减少及该区域神经元活动性减弱有关，进一步表明了前扣带回可能与抑郁症常伴随的认知障碍、情绪障碍和焦虑情绪有关[23]。

图5 17 例首发抑郁症患者右前扣带回ALFF 值与HAMD-17 评分的相关性结果 图中，ALFF：低频振幅；HAMD-17：17 项汉密尔顿抑郁量表Fig. 5 Correlation between amplitude of low frequency fluctuation values of right anterior cingulate gyrus and HAMD-17 score in 17 patients with first episode depression

枕叶位于大脑半球后部，是视觉认知网络的重要组成部分，主要参与视觉信息的接收和整合、面部和情绪的识别等[24]。枕叶受损时不仅会发生与视觉相关的功能缺陷，还会引起记忆和运动知觉等功能的障碍，其组成部分舌回是视觉识别环路中最重要的脑区。Yue 等[25]的研究结果显示，抑郁症患者面部情绪处理异常是由舌回和右梭状回之间的视觉认知网络联结脱离引起的。有研究者发现，抑郁症患者治疗后右舌回的fALFF 减低[17]，而我们研究发现，抑郁症组较正常对照组左舌回的fALFF增加，因此舌回神经元活动的异常改变可能是视觉识别网络障碍及情感系统损坏的神经基础。

本研究中首发抑郁症患者右前扣带回ALFF 值和fALFF 均明显降低，右前扣带回和旁扣带回ALFF 值降低，左舌回fALFF 增高，显示ALFF 值和fALFF 的差异脑区有重叠，也有不同。正常对照组和抑郁症组的ALFF 值是有差异的，而正常对照组和抑郁症组的整个频率范围的能量也是不同的，可能会产生不同的结果，因此需同时计算ALFF 值和fALFF，更加充分、全面地定位首发抑郁症患者异常功能的脑区。

本研究也具有一定局限性，如样本量较小、年龄区间较小、只有首发抑郁症患者、没有包括难治性抑郁症及治疗干预后抑郁症患者等，这些均可能会对结果产生影响，因此在未来的研究中需要扩大样本数量、扩大年龄区间、增加不同类型的患者。

综上所述，本研究证实了首发抑郁症患者在静息状态下脑功能区ALFF 值及fALFF 均发生变化，右前扣带回及右舌回的自发性脑神经活动异常可能参与了抑郁症发病的病理学机制，同时说明ALFF值及fALFF 可用来检测脑功能障碍的异常变化。在今后的研究中拟将ALFF 值、fALFF 与抑郁症患者临床治疗前后的变化结合起来，观察疾病进展和转归时大脑内的持续变化过程，分析首发抑郁症患者临床表现与静息状态脑功能成像技术相关指标的相关性，进一步揭示抑郁症患者脑内功能性异常的改变与抑郁症的治疗方法及预后的相关性。

利益冲突 本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明 邱晶、王慧负责论文的撰写；王蕾、周治强负责磁共振数据的采集；徐雅洁负责数据的统计分析；顾卫国负责论文的审阅。