多黏菌素B对碳青霉烯类耐药菌医院获得性高龄肺炎患者的临床疗效与安全性评价

吴炯熇，刘婷婷，袁亚平，王超，方向群，李洪霞*

1解放军医学院，北京 100853；2解放军总医院第二医学中心呼吸与危重症医学科，北京 100853

医院获得性肺炎(hospital-acquired pneumonia，HAP)是住院患者常见的死亡原因，重症患者感染后病死率高达15.5%～38.2%[1]。碳青霉烯类耐药菌是HAP的常见感染菌，对长期住院患者而言具有感染率高、病死率高的特点，高龄老年人更易罹患且预后不佳[2-3]。碳青霉烯类耐药菌主要包含碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌等，这些细菌对绝大多数的抗生素(除多黏菌素、替加环素及某些氨基糖苷类外)均耐药[4-5]。多黏菌素B和替加环素被认为是治疗碳青霉烯类耐药菌感染的“最后手段”[6]。国内外关于替加环素的临床研究很多[7-8]，也积累了大量临床经验，目前针对多黏菌素B的研究主要集中在其体外抗菌活性及在动物感染模型中的有效性与安全性[9-11]， 相关临床研究较为欠缺，尤其是关于治疗高龄患者碳青霉烯类耐药菌HAP的临床研究更是少见。本研究回顾性分析高龄患者接受多黏菌素B或替加环素联合美罗培南治疗碳青霉烯类耐药菌HAP的疗效及转归，探讨多黏菌素B的临床治疗效果及安全性，旨在为多黏菌素B的临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2017年1月－2019年12月在解放军总医院第二医学中心因确诊碳青霉烯类耐药菌HAP而住院，且接受多黏菌素B或替加环素联合治疗的44例患者的临床资料。纳入标准：(1)年龄≥85岁；(2)HAP确诊[1]。治疗前未处于病原感染的潜伏期，住院48 h后发生肺炎；胸部X线或CT呈现新出现或进展性实变影、浸润影或磨玻璃影，并出现以下情况中2条或以上：①体温＞38 ℃； ②脓性气道分泌物；③外周血白细胞数＞10×109/L或＜4×109/L；(3)碳青霉烯类耐药菌确诊：美罗培南、亚胺培南MIC≥4 mg/L，厄他培南MIC≥2 mg/L； (4)替加环素联合美罗培南或多黏菌素B联合美罗培南的用药疗程≥7 d。排除标准：(1)肾功能严重异常(慢性肾脏病3期及以上或急性肾损伤)或接受血液透析的患者；(2)肝衰竭(Child-Pugh C级及以上)患者；(3)治疗期间接受输血治疗、使用促血小板生成素或红细胞生成素等治疗的患者；(4)痰培养为铜绿假单胞菌的患者；(5)无慢性病或其他基础性疾病的患者；(6)对多黏菌素B或替加环素过敏等其他不适宜使用该类药物的患者。本研究通过解放军总医院伦理委员会审批。

1.2 分组情况及给药方案

1.2.1 分组情况 44例患者按治疗方案分为两组：多黏菌素B与美罗培南联合治疗组(多黏菌素B组)；替加环素与美罗培南联合治疗组(替加环素组)。

1.2.2 给药方案 多黏菌素B组：注射用硫酸多黏菌素B(上海第一生化药业有限公司，每日剂量75万～100万单位，分2次静脉滴注)+注射用美罗培南(Sumitomo Dainippon Pharma Co.，Ltd，2.5～3.0 g/d， 分3次静脉滴注)。替加环素组：注射用替加环素[惠氏制药，50 mg(首剂100 mg)，1次/12 h，静脉滴注]+注射用美罗培南(Sumitomo Dainippon Pharma Co.，Ltd，2.5～3.0 g/d，分3次静脉滴注)。

1.3 评价指标

1.3.1 疗效指标

1.3.1.1 临床有效率 临床有效率(%)=(治愈例数+好转例数)/总例数×100%。疗效观察时间：联合治疗第7天。临床结局的判定标准：①治愈，临床症状和体征完全消失，实验室相关指标、影像学、 病原学检查结果均显示正常者；②好转，未达到治愈标准，临床症状和体征、实验室相关指标、影像学、病原学检查结果中至少一项较治疗前有所改善，余各项较治疗前无恶化[1]。

1.3.1.2 微生物清除率 微生物清除率=(清除数+未清除数)/总数×100%。疗效观察时间：联合治疗第7天；微生物清除判定标准：①微生物清除，在治疗结束时，痰培养中未发现原病原菌；②微生物未清除，治疗结束时痰培养结果持续阳性或出现二重感染[1]。

1.3.1.3 炎症指标变化 所有患者在给予多黏菌素B或替加环素联合治疗前及治疗后第7天检测外周血白细胞数、中性粒细胞比值、C反应蛋白、降钙素原，比较治疗前后变化值。

1.3.1.4 病死率 所有患者首次治疗后30 d内的病死率。

1.3.2 安全性指标 即不良反应发生率。在治疗第7天进行相关指标检验，观察肝肾功能和骨髓抑制情况；观察整体治疗过程中皮肤色素沉着情况。不良反应包括：

(1)急性肾损伤：①48 h内，血肌酐增加值≥26.5 μmol/L (≥0.3 mg/dl)；②7 d内，血清肌酐水平增高至基线值的1.5倍及以上；③每小时尿量＜0.5 ml/kg并且持续超过6 h。符合上述3条中的任一条即可诊断[12]。

(2)肝功能损伤：①转氨酶升高：转氨酶较治疗前升高且超过正常值范围(0～40 U/L)；②胆红素升高：胆红素较治疗前升高且超过正常值范围(0～21 μmol/L)。

(3)骨髓抑制：白细胞≤3.9×109/L、血小板≤99×109/L，或血红蛋白≤119 g/L(男)/≤109 g/L (女)[13]。

(4)皮肤情况：用药期间有无皮疹、皮疹类型以及皮肤色泽改变情况。

1.4 统计学处理 运用SPSS 25.0软件进行统计分析。对于定量资料，正态资料采用±s表示，非正态资料采用M(Q1，Q3)表示。定量资料两组间比较，若符合正态性和方差齐性，则采用两独立样本t检验分析；若不满足正态性或方差齐性，则采用秩和检验进行分析。定性资料用例(%)表示，采用χ2检验或Fisher检验进行两组间的比较分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料比较 本研究共纳入44例患者，其中多黏菌素B组20例，替加环素组24例，两组均联合美罗培南抗感染治疗，且美罗培南MIC≥16 μg/ml 的患者比例差别无统计学意义(80.0% vs. 83.3%，P＞0.05)。此外，两组年龄、性别、APACHE Ⅱ评分、基础疾病患病率以及感染菌种比较差异均无统计学意义(P＞0.05，表1)。

2.2 临床疗效及预后比较 多黏菌素B组降钙素原7 d内变化值明显大于替加环素组(P<0.05)；两组间临床疗效及预后指标，即临床有效率、微生物清除率、30 d病死率以及其余炎性指标7 d内变化值差异均无统计学意义(P>0.05，表2)。

2.3 药物安全性比较 多黏菌素B组胆红素升高发生率明显低于替加环素组(P<0.05)，但多黏菌素B组皮肤色素沉着发生率较高(P<0.05)，有35%(7/20)的患者出现皮肤色素沉着，停药1～2个月后改善，且向阳侧病房患者皮肤色素沉着的发生率明显高于背阳侧病房[66.7%(6/9) vs. 9.1%(1/11)，P<0.05]。两组间其他不良反应发生率差异均无统计学意义 (P＞0.05，表3)。

表1 两组高龄肺炎患者一般资料比较Tab.1 Comparison of basic characteristics of patients with different treatment

表2 两组高龄肺炎患者临床疗效及预后比较Tab.2 Comparison of clinical efficacy and prognosis of patients with different treatment

3 讨 论

以碳青霉烯类耐药菌为代表的广泛耐药革兰阴性菌所造成的感染是目前抗感染治疗中非常棘手的一个问题，临床上常选用两种或两种以上的抗生素联合治疗[14]。本研究的两种治疗方案中，多黏菌素B联合美罗培南的临床有效率为65.0%(13/20)，替加环素联合美罗培南的有效率为58.3%(14/24)，与既往报道[15-19]中多黏菌素B或替加环素联合治疗碳青霉烯类耐药菌的临床有效率(50%～85%)基本相当。目前多黏菌素B在高龄患者中应用较少且总体用药时间不尽相同，为了减少用药时间不同对临床疗效的影响和尽可能地入组更多患者，笔者参考国内外类似研究[15-19]，将疗效评估时间定为联合治疗第7天。本研究联合治疗的时间多为7～14 d。

表3 两组高龄肺炎患者药物安全性比较[例(%)]Tab.3 Comparison of drug safety of patients with different treatment [n(%)]

此外，本研究中，多黏菌素B组与替加环素组30 d病死率分别为25.0%和20.8%，差异无统计学意义(P<0.05)。有回顾性研究[20]分析了20项研究共889例碳青霉烯类耐药菌感染患者，其中接受多黏菌素B 联合治疗的患者病死率为27.5%(63/229)，接受替加环素联合治疗的患者病死率为24.4%(42/172)，该研究未明确患者年龄，而本研究中所有入组患者均为高龄，但两个研究病死率相近。高龄是否增加多黏菌素B或替加环素相关死亡尚需更多研究证实。

多黏菌素B肾毒性较多黏菌素E降低，这是由于多黏菌素B是通过生化技术用D-苯丙氨酸取代多黏菌素E中的D-亮氨酸单链而得，主要通过非肾脏途径清除[21]。本研究同样发现多黏菌素B肾毒性较小，用药过程中患者均未出现急性肾损伤，Kodiyanplakkal等[15]发现静脉应用多黏菌素B急性肾损伤发生率可达25%，与本研究不一致，可能是由于Kodiyanplakkal的研究中多黏菌素B使用剂量较本研究偏高，并且与本研究相比，Kodiyanplakkal等入组了部分低血压休克或具有严重肾脏基础疾病的患者，导致其急性肾损伤发生率偏高。替加环素是四环素类药物，主要通过胆道途径或粪便排泄[22]，本研究及目前检索到的文献均未发现替加环素有明显肾毒性。

两组患者中均出现了转氨酶及胆红素升高的情况，谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)或谷草转氨酶(aspertate aminotransferase，AST)升高发生率组间差异没有统计学意义(P>0.05)，而替加环素组胆红素升高发生率明显多于高黏菌素B组(P<0.05)，这可能是因为替加环素主要经肝胆系统排泄，与多黏菌素B排泄途径不同。Hasan等[23]的研究中使用常规剂量替加环素治疗多药耐药菌(multiple drug resistance，MDR)感染，在用药第5天发现23.81%(5/21)、28.57%(6/21)和19.05%(4/21)的患者出现ALT、AST或胆红素升高，发生率较本研究偏低，这可能是由于该研究与本研究相比入组患者平均年龄偏低(53.67岁 vs. 94.67岁)及临床评估时用药时间偏短(5 d vs. 7 d)。本研究是针对碳青霉烯类耐药菌所致的HAP患者，多数患者对美罗培南高度耐药，从伦理的角度出发，未设置美罗培南加等量生理盐水这一对照，且两组治疗中均包含美罗培南，因而美罗培南对组间肝功能差异影响不大。

此外，本研究多黏菌素B 组中观察到了35.0%(7/20)的患者出现明显皮肤色素沉着，停药1～2个月有所改善。国外也有相关研究报道了多黏菌素B可以引起皮肤色素沉着，认为可能是由于多黏菌素B诱导了组胺的释放和黑色素的合成[24-25]。本研究中向阳侧病房患者皮肤色素沉着的发生率明显高于背阳侧病房，据目前检索情况，国内外尚未有类似报道。笔者推测光照能够促进多黏菌素B引起皮肤色素沉着，在多黏菌素B使用过程中或许可以通过避光改善皮肤色素沉着情况。

本研究中，多黏菌素B与替加环素联合美罗培南对高龄老人碳青霉烯类耐药菌HAP的抗感染疗效无明显差异；在药物安全性方面，多黏菌素B组胆红素升高发生率明显低于替加环素组，而皮肤色素沉着发生率较高，且光照对多黏菌素B引起的皮肤色素沉着可能起到促进作用，治疗过程中两组均无急性肾损伤等严重不良反应发生。

本研究尚有一些不足之处：一是样本量较小且为单中心研究；二是仍需大规模临床研究验证光照促进多黏菌素B引起皮肤色素沉着；三是由于高龄老年人的特性，部分患者为痴呆状态，药物主观性不良反应如恶心、嗜睡以及头晕、共济失调等神经毒性等难以统计说明。