急进高原健康青年男性人群疲劳症状发生情况及其与肺动脉 压力的关系

田京都，刘川，杨杰，高旭滨，张继航，赵晓辉，黄岚

陆军军医大学第二附属医院心内科，重庆 400037

通常海拔高度超过2500 m的地区称为高原，高原环境以低氧、低气压、高寒、高辐射等为主要特点。由于医疗、军事、旅游、工作等原因，越来越多的平原世居人群由平原急进高原[1]。未经习服的平原人群急进高原后常常会出现一系列非特异性症状，包括头痛、疲劳、恶心、气喘、呼吸困难及睡眠障碍等，严重者可发生急性高原病[2]。疲劳是急性高原病的主要诊断症状之一，不同人群急进高原后疲劳的发生率为10%～60%[3-4]。高原疲劳因其较高的发生率及易感性，严重影响急进高原人群的心理健康及身体功能，大大降低了作业效率及生活质量[4]。 然而，关于高原疲劳的相关机制目前仍不清楚。

急进高原后，机体为了应对低压低氧环境而发生一系列适应性生理功能变化[5]。在呼吸系统中，低氧性肺血管收缩及交感神经激活可导致肺动脉压力升高[6]。肺动脉压力升高增加了右心室后负荷，从而损害右心室功能，限制了急进高原个体的有氧运动能力。此外，肺动脉压力升高还可影响气体交换，并降低最大心输出量，从而减少运输至肌肉的氧气，增加体内乳酸、血氨等物质的浓度[7]。本研究通过评估健康青年男性受试者急进高原后发生疲劳的情况，分析高原疲劳与生理参数、心脏结构功能、肺循环血流动力学等相关指标的关系，探讨高原疲劳发生发展的相关机制，以期为高原疲劳的防治提供新思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究为自身前后对照队列研究，在中国临床试验注册中心注册(ChiCTRRCS-12002232，httP://www.chictr.org.cn)，并经过新桥医院伦理委员会审查通过(2012014)，符合赫尔辛基宣言的道德准则，所有受试者均已填写知情同意书。纳入标准：世居平原的健康汉族青年男性，半年内无高原暴露史。排除标准：患有心血管、肺部及血液系统等疾病，肝肾功能不全，已知患有恶性肿瘤者。2013年6－7月根据以上标准共招募136例受试者参与本研究。

1.2 研究方法

1.2.1 数据采集 参与本研究的136例受试者乘汽车从重庆(海拔400 m)到达四川省理塘县(海拔4100 m)。于进驻高原前(出发前7 d内)、进驻高原后(到达后1 d内)完成基本资料、体格检查、疲劳评定量表及心脏超声检查等相关数据的采集工作。

1.2.2 疲劳评定量表[8]检测受试者的疲劳程度 疲劳评定量表是一个由29个项目组成的等级量表，将各项目症状的严重程度由轻到重依次分为7个级别，分别对应“1=完全不同意”到“7=完全同意”7个等级。首先由研究人员向受试者逐条解说填表说明及注意事项，然后由受试者自行完成。计算得分的算数平均值，并根据分值将疲劳程度划分为4个等级：无疲劳(<4分)、轻度疲劳(4～5分)、中度疲劳(5～6分)、重度疲劳(≥6分)。本研究中无疲劳组58例，疲劳组78例(其中轻度疲劳69例、中度疲劳9例)。

1.2.3 血压、氧饱和度检测 受试者至少安静休息5 min后取坐位，采用手腕式电子血压计(欧姆龙HEM-6200，日本)测量收缩压(SBP)及舒张压(DBP)。安静休息至少10 min后，采用脉搏血氧仪(Nonin ONYX OR9500，美国)测量经皮氧饱和度(SpO2)。

1.2.4 心脏超声检查 在受试者安静的状态下，由技术熟练的超声科医师采用便携式彩色多普勒超声诊断仪(飞利浦CX50，美国)完成检查，探头型号为S5-1，探头频率2～4 MHz，受试者采用左侧卧位，所有图像均在呼气末期获得，并以数字形式存储在移动硬盘，用于后续使用软件(飞利浦QLAB 10.5，美国)进行离线分析。具体方法如下：根据同步心电图记录心率(HR)；根据美国超声心动图学会的指南要求完成对心脏各腔室的线性测量[9]，测量获得右室流出道近端内径、右室流出道远端内径、肺动脉干内径、右室基底部橫径。根据辛普森法测量左室舒张末容积、左室收缩末容积，计算得到左室射血分数、心输出量。在右心室聚焦的四腔心切面获得右室收缩末期面积(RVESA)及右室舒张末期面积(RVEDA)，并计算出右心室面积变化率[FAC=(RVEDA－RVESA)/RVEDA×100%]。测量三尖瓣反流峰值速度(V)，并通过伯努利方程[10]计算肺动脉收缩压(sPAP=4×V2+5 mmHg)，并进一步计算出平均肺动脉压(mPAP=0.61×sPAP+2 mmHg)及肺血管阻力(PVR=mPAP/心输出量)[11]。

1.3 指标分析 收集受试者在平原的基本资料(年龄、身高、体重等信息)，测量基本生理参数(血压、经皮氧饱和度)，并完成心脏超声检查后，乘汽车到达高原。1 d内再次采集受试者上述资料，并填写疲劳评定量表。通过自身前后比较，分析急进高原对受试者生理参数、心脏结构功能及肺循环血流动力学等参数的影响；通过疲劳评定量表测定疲劳程度，并将受试者分为疲劳组(n=78)和无疲劳组(n=58)，比较急进高原后两组受试者上述参数的差异，通过logistic回归分析筛选发生高原疲劳的相关危险因素。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0对数据进行统计分析。计量资料采用Kolmogorov-Smirnov检验正态分布情况，满足正态分布的资料以±s表示，两组间比较采用独立样本t检验；不满足正态分布的资料以M(P25，P75)表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以例(%)表示，两组间比较采用χ2检验、连续性校正χ2检验或Fisher确切概率法；采用logistic回归分析筛选发生疲劳症状的相关危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组人群基本资料比较 无疲劳组的吸烟史比例高于疲劳组，差异有统计学意义(P=0.001)，两组的年龄、身高、体重、体表面积、体重指数及饮酒史比例差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。

2.2 136例受试者急进高原前后生理参数、心脏结构功能及肺循环血流动力学指标变化 与急进高原前相比，急进高原后受试者的收缩压、舒张压、心率、左室射血分数、右室流出道远端内径、肺动脉干内径、平均肺动脉压、肺动脉收缩压及肺血管阻力均明显升高，氧饱和度、左室舒张末期容积、左室收缩末期容积、RVEDA、右室面积变化率均明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；急进高原前后的心输出量、RVESA、右室流出道近端内径及右室基底部橫径差异无统计学意义(P>0.05，表2)。

2.3 急进高原后疲劳组与无疲劳组的生理参数及心脏结构功能变化 急进高原后，疲劳组的RVEDA、RVESA及右室基底部横径大于无疲劳组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组的其他心脏结构功能指标及生理参数比较差异无统计学意义(P>0.05，表3)。

表1 两组急进高原人群基本资料比较Tab.1 Basic characteristics of subjects who acutely rush into high altitude in the two groups

表2 受试者急进高原前后的生理参数、心脏结构功能及肺循环血流动力学指标比较 (n=136)Tab.2 Comparisons of physiologic parameters, cardiac function and pulmonary hemodynamics in subjects before and after acute high altitude exposure (n=136)

表3 急进高原后疲劳组与无疲劳组的生理参数、心脏结构功能及肺循环血流动力学指标比较Tab.3 Comparisons of physiologic parameters, cardiac function and pulmonary hemodynamics in the two groups after acute high altitude exposure

2.4 急进高原后肺动脉压力升高与疲劳症状的关系 急进高原后，疲劳组的肺动脉收缩压、平均肺动脉压及肺血管阻力均大于无疲劳组，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。将总体136例受试者根据平均肺动脉压分为3组：T1组(<20 mmHg，73例)、T2组(20～25 mmHg，32例)及T3组(≥25 mmHg，3 1 例)[7]，T 1 组中发生高原疲劳的人数占比为48%(35/73)，T2组中为59%(19/32)，T3组中为77%(24/31)，差异有统计学意义(P<0.05)。在无疲劳组中T1、T2、T3人数占比分别为66%(38/58)、22%(13/58)及12%(7/58)，疲劳组中T1、T2、T3的人数占比分别为45%(35/78)、25%(19/78)及3 0%(2 4/7 8)，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.5 Logistic回归分析筛选高原疲劳发生的危险因素 单因素logistic回归分析结果显示，RVEDA、RVESA、右室基底部横径及平均肺动脉压与疲劳的发生明显相关，而年龄、身高、体重、吸烟史、饮酒史、收缩压、舒张压、心率、左室舒张末期容积、左室收缩末期容积、右室流出道内径及肺动脉干内径与疲劳的发生均不相关。将上述单因素回归分析中有统计学意义的4个指标及年龄、吸烟史纳入校正logistic回归模型进行分析，结果显示平均肺动脉压升高是高原疲劳发生的危险因素(表4)。

3 讨 论

疲劳是指极端及持续的心理和(或)身体上的劳累、倦怠、虚弱，是一种工作效率暂时明显降低的生理/心理现象及症状，通常可通过休息得到缓 解[12]。疲劳可分为生理性疲劳、心理性疲劳及病理性疲劳。生理性疲劳的典型原因包括工作及运动后的疲倦、精神压力、过度刺激或刺激不足、时差反应及睡眠不足等；病理性疲劳的原因可进一步细分为精神疾病及生理疾病[13]。由于缺乏血源性或细胞性生物标志物，目前评估及诊断疲劳主要依靠自评量表及易疲劳性测试。本研究采用由美国精神行为科学研究室及神经学研究室制定的疲劳评定量表评估疲劳，操作方便，能较准确地定量评价疲劳程度，在国内外类似研究中广泛应用，已受到一致认可[8]。本研究136名受试者中，根据疲劳评定量表的评估，急进高原后共有78例出现疲劳，疲劳症状的发生率为57.4%。

导致人类疲劳的确切机制十分复杂，机体能源物质的耗竭、某些代谢产物的大量堆积、过量自由基产生，以及酸碱平衡及水盐代谢紊乱等都是导致疲劳产生的重要原因。三磷酸腺苷(ATP)代谢产物如氢离子、磷酸盐及二磷酸腺苷等的累积与疲劳的产生及发展密切相关[14]。此外，活性氧(ROS)及活性氮(RNS)浓度升高可直接影响肌球蛋白与肌动蛋白结合及移位的能力，从而影响疲劳的产生及严重程度[14]。采用外源性ROS清除剂预处理可明显延缓及减轻疲劳症状。乳酸是糖酵解的中间产物，无氧代谢增加、过多的乳酸堆积将快速诱导肌肉疲劳。提高一氧化氮合酶(NOS)活性及一氧化氮(NO)浓度可明显提高机体作业能力，延缓疲劳的产生并加速疲劳消除[14]。

表4 Logistic回归分析筛选高原疲劳发生的危险因素Tab.4 Univariate and adjusted logistic regression analysis for screening the risk factors of high altitude fatigue

在肺动脉高压患者中，多维度疲劳是一个常见且严重的症状，临床上约57%的肺动脉高压患者可伴随不同程度的疲劳症状[15]。炎症反应激活、低氧血症及线粒体功能异常导致的骨骼肌及呼吸肌功能减退，对疾病/症状发展的恐惧而引起的绝望及焦虑，以及社会参与度的缺失，这些均为引起肺动脉高压患者出现疲劳症状的原因[16-17]。此外，疲劳对肺动脉高压患者功能及生活质量的影响可能与呼吸困难相当。有研究表明，在伴随疲劳的肺动脉高压患者中，联合使用磷酸二酯酶抑制剂及内皮素受体拮抗剂可明显降低疲劳症状评分[16,18]。本研究发现，在平均肺动脉压力<20 mmHg、20～25 mmHg及≥25 mmHg的人群中，高原疲劳的发生率分别为48%、59%、77%，呈递增趋势；疲劳组中肺动脉压>25 mmHg的人群占比为30%，明显高于无疲劳组中的12%；且logistic回归分析结果显示，平均肺动脉压升高为高原疲劳发生的独立危险因素，提示高原疲劳的发生可能与肺动脉压力升高密切相关。

在高原缺氧条件下，肺动脉压力升高可能通过多种途径影响疲劳的发生及进展。NO浓度及NOS活性是肺动脉压力升高及疲劳产生的重要影响因素，急性高原暴露条件下，NO浓度及NOS活性明显降低，内皮素-1(ET-1)与NO之间的平衡失调，共同促进了低氧性肺血管收缩，参与了低氧性肺动脉高压的形成。肺动脉压力升高增加了肺毛细管壁的通透性，使肺间质含水量增加，降低了肺的弥散功能及气体交换能力，从而降低了外周血氧含量，加重了机体缺氧状态，促进了糖酵解过程，进一步升高了乳酸、一氧化碳等致疲劳物质的浓度[19]。本研究中虽然未观察到疲劳组与无疲劳组的氧饱和度存在差异，但仍不能排除肺动脉压升高通过上述机制影响疲劳发生的可能。首先，本研究中的受试者仅出现轻中度疲劳，无重度疲劳者，且两组受试者的肺动脉压相差并不悬殊，考虑可能是急性功能性改变引起，无严重的器质性病变，因此两组人群的经皮氧饱和度差异不明显；此外，本研究采用脉搏血氧仪测量指尖氧饱和度，其原理是采用分光光度法测定红外光与红光的吸收量，然后将其比值换算成氧饱和度，虽然具有操作简单、与动脉血氧饱和度有很好的一致性、可连续动态监测等优点，但不如动脉血氧饱和度精确，这也可能是两组人群氧饱和度差异不显著的原因。另外，肺动脉压力升高还可增加右心室后负荷，降低右心功能，限制急进高原个体的有氧运动能力，增加无氧运动，也可能会诱发及加重疲劳[20]。在本研究中，急进高原后疲劳组不仅右心室面积及右室基底部横径大于无疲劳组，肺动脉压及肺血管阻力也高于无疲劳组人群，提示更高的肺动脉压导致更高的右心室后负荷可能在高原疲劳的产生过程中发挥重要作用。在特发性肺动脉高压患者中，运动能力降低与肺动脉压力增高导致的右心功能降低有关，通过降低肺动脉压力可明显改善患者的右心功能及运动能力[21]。急进高原后，能否通过降低疲劳患者的肺动脉压力而缓解疲劳症状尚待进一步研究证实。

本研究也存在一些局限性。首先，招募的受试者均为健康汉族青年男性，样本同质性较好，排除了性别及年龄等混杂因素的影响，但是研究结果是否适用于其他性别及年龄组人群，还需扩大人群范围进一步研究；其次，本研究采用非侵入性方法评估肺动脉压，其准确性不如心脏导管等侵入性检查，而高原地区野外现场研究环境恶劣、条件简陋，在健康的受试者中实施如心导管之类的侵入性检测目前难以实现。

综上所述，本研究发现急进高原人群肺动脉压力与疲劳症状发生密切相关，急进高原导致肺动脉压升高，而后者是疲劳症状发生的独立危险因素。