经颈静脉肝内门体分流术治疗原发性胆汁性胆管炎效果观察

谭绪，党富涛，付海艳，朱艳平，唐映梅

昆明医科大学第二附属医院，昆明650000

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性、自身免疫相关的胆汁淤积性疾病，以肝内小胆管的非化脓性进行性破坏为主要病理特征［1］，最大的特征为抗线粒体抗体（AMA）-M2阳性。在全球其发病率为（19～402）/100 万［2-3］，在中国其发病率约为 118/100万［4］。熊去氧胆酸（UDCA）是目前唯一可延缓患者病情进展至终末期肝病，进而提高患者生存率的药物［5］，然而约30%的患者对UDCA 不应答，不应答的PBC 患者会逐渐发展至肝硬化、终末期肝病［6］。肝移植是治疗终末期肝病唯一有效的手段，但PBC 肝移植后复发率高达35%，加之肝移植肝源稀少且费用高昂［7］，在PBC 患者中的应用受限。经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）采用微创手术实现门体分流降低门静脉压力［8］，有效降低失代偿性肝硬化患者静脉曲张出血及顽固性腹水的发生率，目前广泛应用于临床。然而，目前关于TIPS 的研究大多聚焦于病毒性肝炎及酒精性肝炎导致的肝硬化患者，PBC 导致的肝硬化患者TIPS 手术的远期疗效及安全性研究较少。本研究回顾性分析了TIPS 手术在PBC 患者中的远期疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择 2010 年 1 月—2019 年 1 月昆明医科大学第二附属医院收治的380 例PBC 患者。PBC 诊断符合欧洲肝病学会诊断标准，具备下列3项中的2 项即可确诊：碱性磷酸酶（ALP）>2 倍参考范围上限或γ-谷氨酰转移酶（γ-GGT）>5倍参考范围上限；AMA 或AMA-M2 阳性；存在特征性小胆管损害的病理学改变［9］。其中73例患者病程中出现过消化道大出血。TIPS 手术指征：经内镜治疗失败的急性或复发性食管胃静脉曲张出血；难治性腹水（对利尿治疗无效）；肝功能储备为Child-Pugh B级或C级。TIPS 手术禁忌证：合并严重心肺功能障碍；计划穿刺路径门静脉血栓或肿瘤血栓形成；计划穿刺路径有门静脉海绵状病变；重度胆道梗阻［10］。患者经评估后有行TIPS 治疗指征52 例，无TIPS 手术指征或有手术禁忌证21例。52例中28例行TIPS手术治疗（TIPS 组：其中1 例患者资料严重缺失，共纳入27例），24 例选择内科保守治疗（未TIPS 组：其中3 例患者资料严重缺失，共纳入21例），内科保守治疗无效时行内镜下止血治疗。

1.2 观察方法 比较TIPS组和未TIPS组治疗前一般情况，包括：年龄、性别、合并慢性病情况、是否合并PBC-AIH 重叠综合征、临床特点、Child-Pugh 评分、MELD评分、白蛋白（Alb）、总胆红素（TBli）、谷草转氨酶（AST）、ALP、血小板（PLT）、凝血酶原时间（PT）、血红蛋白（Hb）、AMA-M2、GP-210、SP100。观察TIPS 组手术前后血常规、肝功能等相关指标变化情况。使用门诊+电话形式对两组患者进行随访，随访截止到2020年5月，随访终点为患者死亡或行肝移植手术，观察患者再次发生消化道大出血及生存预后情况。观察TIPS 组患者术后相关并发症发生情况。TIPS组共随访25例，未TIPS组共随访19例。

1.3 统计学方法 采用SPSS26.0 统计软件。符合正态分布的计量资料用-x±s表示，组间比较使用t检验；不符合正态分布的计量资料使用均数（P25，P75）表示，组间比较采用Wilcoxon 秩和检验或非参数检验；计数资料比较用χ2检验。采用Kaplan-Mei⁃er 法分析两组患者的累积生存率并绘制生存曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较 TIPS 组男3 例、女24 例，年龄（61.00 ± 9.03）岁，合并慢性病中高血压3 例、糖尿病5 例，合并PBC-AIH 重叠综合征4 例，临床特点：上消化道出血14 例、难治性腹水2例、出血+腹水11例、门静脉血栓2例，AMA-M2阳性18例，GP-210阳性5例，SP100阳性4例；未TIPS组男5例、女16例，年龄（60.48±10.62）岁，合并慢性病中高血压3例、糖尿病4 例，合并PBC-AIH 重叠综合征4 例，临床特点：上消化道出血12例、难治性腹水6例、出血+腹水3例、门静脉血栓1例，AMA-M2阳性12例，GP-210阳性4 例，SP100 阳性3 例；两组比较差异均无统计学意义。两组计量资料比较见表1。

表1 两组临床资料计量资料对比（±s）

表1 两组临床资料计量资料对比（±s）

组别TIPS组未TIPS组P n 27 21 Child-Pugh评分（分）6.41±1.50 6.67±1.11>0.05 MELD评分（分）12.63±3.95 14.33±9.30>0.05 Alb（g/L）29.36±6.70 25.01±9.71>0.05 TBli（µmol/L）42.01±33.33 46.24±45.53>0.05 AST（U/L）55.51±25.30 66.48±41.63>0.05 ALP（U/L）190.19±96.46 204.91±187.14>0.05 PLT（×109/L）75.15±29.92 126.04±73.91<0.05 PT（s）17.01±3.08 15.71±3.20>0.05 Hb（g/L）88.52±20.10 93.76±25.14>0.05

2.2 TIPS 组手术相关情况 27 例患者中 10 例（37.0%）急诊行TIPS 手术，17 例（63.0%）行择期手术；25 例（92.6%）行TIPS 手术同时进行曲张静脉的栓塞；使用新型覆膜支架18例（66.7%），裸支架4例（14.8%），裸支架+覆膜支架5例（18.5%）；术后所有患者使用抗凝治疗，其中使用硫酸氢氯吡格雷20例（74.1%），华法林5 例（18.5%），低分子肝素2 例（7.4%）；使用8 mm 直径支架20 例（74.1%），7 mm直径支架 3 例（11.1%），其他直径支架 4 例（14.8%）；术中穿刺路径为肝右静脉—门静脉右支13 例（48.1%），为 肝 中 — 门 静 脉 左 支 14 例（51.9%）。

2.3 TIPS 组患者术前及术后1 周各指标比较 见表2、3。TIPS 组术前、术后 1 天、术后 1 周血氨水平分别为（50.81 ± 18.00）、（47.92 ± 17.78）、（41.81 ±18.02）µmol/L，术前与术后 1 周相比P<0.05。

表2 TIPS组手术前后血常规指标比较［均数（P25，P75）］

表3 TIPS组手术前后肝功能指标比较［均数（P25，P75）］

2.4 TIPS治疗效果及并发症 TIPS组27例患者中26例第一次手术成功，1例患者首次手术不成功，1周后再次行TIPS手术成功。2例术前伴门静脉血栓患者术后3个月复查发现门静脉血栓较术前明显缩小。所有患者术后消化道出血症状明显好转。13例伴腹水的患者术后3个月内复查B超，发现腹水量均较术前显著减少。TIPS组患者手术前后门静脉压力分别为（31.7±12.1）、（20.6±2.0）mmHg，两者相比P<0.01。TIPS组2例（8.0%）术后3个月内死于急性肝衰竭；4例（16.0%）术后1个月发生中到重度（Ⅱ～Ⅳ级）肝性脑病，经内科治疗后好转出院；12例（48.0%）术后不同时间因发生肝性脑病重新入院。TIPS组8例（8/25，32.0%）患者在随访期内再次发生消化道大出血，其中6例（6/25，24.0%）因支架狭窄所致（再次出血时间为术后1个月1例、术后1.5年1例、术后6年2例、术后8年1例）；未TIPS组15例（15/19，78.9%）再次发生消化道大出血；TIPS组术后消化道大出血再次发生率低于未TIPS组（P<0.01）。TIPS组2例（2/25，8.0%，术前无门静脉血栓）术后3个月内复查CT发现门静脉血栓形成。5例（5/25，20%，术前无门静脉血栓）在随访过程中出现门静脉血栓，2例（8.0%）因门静脉血栓导致再次消化道大出血入院。1例术后1年复查时发现脾动脉动脉瘤，同时该患者术后1.5年时再次因消化道大出血重新入院，相关检查后发现患者支架狭窄，再次手术后支架通畅。1例术后出现剧烈恶心、呕吐，予相关处理后好转。1例术后发现肺部感染，经抗生素治疗后患者感染好转。

2.5 两组生存情况比较 TIPS 组随访时间为2.8～99.4个月，中位随访时间为33.6个月，中位生存时间为59.2（95%CI：44.3～74.0）个月，随访期间13例死亡，1例行肝移植手术。TIPS组术后1年生存率为87.82%，3年生存率为69.43%，5年生存率为55.69%。未TIPS组随访时间为0.37～68.8个月，中位随访时间为14.7个月，中位生存时间为27.9（95%CI：16.3～39.6）个月，随访期间14例死亡。未TIPS组1年生存率为65.00%，3年生存率为32.14%，5年生存率为21.43%。TIPS组中位生存时间长于未TIPS组（χ2=6.39，P=0.01）。

3 讨论

食管胃底静脉曲张是PBC患者进展至肝硬化阶段的一大并发症，可导致上消化道大出血、肝性脑病，是PBC患者死亡的主要原因［11］。随着UDCA的出现，目前较少有患者会进展至肝硬化。一项有关亚太地区PBC流行病学的Meta分析提示，亚太地区PBC患者UDCA治疗下发展为肝硬化失代偿的发生率为6.95%（95%CI：2.07%～11.83%）［4］。然而，本研究的380例PBC患者尽管都接受了UDCA治疗，但仍有73例患者出现消化道大出血，发生率为19.21%。这可能是由于我院为云南省肝病中心，有较大一部分患者来自地州医院转诊，患者的疾病危重程度可能不能代表云南省的真实情况。

对于门脉高压导致的急性静脉曲张出血的治疗，目前大致分为针对局部出血的治疗和直接降低门脉压力的治疗。TIPS手术通过血管介入的方法在肝静脉及肝内门静脉之间建立一个低阻力通道，通过置入支架保持通道畅通，能够快速降低肝硬化患者门静脉压力，进而达到对静脉曲张导致的消化道大出血的治疗及对静脉曲张再出血的预防［12］。TIPS手术的疗效在乙肝后肝硬化、酒精性肝硬化、丙肝后肝硬化患者中已经得到了验证［13-16］。然而TIPS手术在PBC患者中的疗效、安全性、远期预后目前尚不明确。

本研究发现TIPS支架置入后，患者门静脉压力显著下降。术后随访发现TIPS组25例行TIPS手术的患者术后8例患者再次发生消化道大出血，再出血发生率为32%，未TIPS组19例患者随访结果发现共15例患者出院后再次发生食管胃底静脉曲张破裂出血，发生率为78.9%。TIPS手术对于PBC患者静脉曲张导致上消化道大出血的临床效果明确。同时TIPS手术能显著降低患者的再出血发生率，一项Meta分析发现，1 065例经过内科保守治疗及内镜下治疗的肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血的肝硬化患者再出血发生率为41.7%，而1 102 例经TIPS 治疗的患者再出血发生率为15.4%［16］。这与本研究结果一致。同时，本研究还发现TIPS不仅能有效控制食管胃底静脉曲张破裂出血，还能对顽固性腹水起到一定的治疗作用。

PBC患者TIPS术后由于门静脉血液部分通过分流道进入肝静脉，本研究发现TIPS术后患者白细胞、红细胞、ALT、肌酐一过性升高，大部分患者术后2周内恢复正常。术后1周患者Alb降低，这可能与手术导致的消耗有关系。这与其他研究［17］结果一致。

PBC患者TIPS手术术后最常见的并发症是肝性脑病，既往研究发现TIPS 手术后肝性脑病的发生率为30%～35%［18-20］。SANYAL等［18］的一项回顾性研究发现，30例患者接受TIPS手术治疗后，9例患者在随访期间发生了24次肝性脑病。本研究发现TIPS手术术后1天、术后1周患者血氨较手术前下降，这可能与围手术期常规使用乳果糖等降血氨药物有关。TIPS手术后48.0%（12/25）的患者术后发生一次或一次以上肝性脑病，并曾因肝性脑病而再次住院，其中4例患者肝性脑病发生于TIPS术后1个月。一项包含20个关于TIPS的RCT的Meta分析研究发现，TIPS患者术后消化道大出血的再发生率为19%［21］。本研究中TIPS组8例（8/25，32%）患者TIPS术后发生TIPS支架狭窄进而导致再次消化道大出血而再次入院。目前大多使用门静脉B超对分流道进行通畅性检测。OWENS等［17］的一项回顾性研究发现，B超对于TIPS支架狭窄的检测敏感性较低但特异度高（敏感性为35%，特异性为83%）。我们建议在TIPS术后3～6个月行门静脉B超检查，术后2年每至少半年复查1次。当门静脉B超发现有支架狭窄或门静脉高压症状复发应当使用血管造影对支架进行检测［22］。本研究5例患者术后发现门静脉血栓形成，其中3例患者出现支架狭窄。这与既往研究发现TIPS术后门静脉血栓形成是支架狭窄的危险因素一致［23］。所以，TIPS术后使用抗凝药物防止支架堵塞是有必要的。其他并发症，如支架相关溶血性贫血、术后高胆红素血症、门脉性肺动脉高压、肝性脊髓病在本研究中暂未遇到。

本研究随访结果显示，TIPS组术后中位生存时间长于未TIPS组，可见TIPS手术对于PBC患者进入肝硬化失代偿期患者长期疗效显著。但TIPS术后患者肝性脑病、支架再狭窄发生率仍较高，TIPS术后对患者规范化管理及患者相关健康教育是有必要的。PBC患者由于早期门静脉末支静脉闭塞消失导致结节性增生，门静脉高压常发生于肝硬化之前［24］。一项研究发现大约10%的PBC患者在疾病的早期便以门静脉高压的相关症状就诊，这些患者往往在疾病的早期便出现门静脉高压导致的上消化道出血［25］。既往研究发现，PBC患者第一次消化道大出血后3年生存率约为46%［26］。本研究发现TIPS组患者术后3年生存率为69.43%，未TIPS组患者3年生存率为32.14%。TIPS手术有效提高了PBC患者消化道出血后生存率。针对PBC患者是否应在第一次消化道出血后早期行TIPS手术降低门脉高压进而减少因食管胃底静脉曲张破裂出血导致的死亡值得后续研究明确。

由于本研究为单中心回顾性研究，且样本量有限，研究结果可能出现一些偏倚，可进一步开展多中心研究、扩大样本量进一步研究论证。本研究显示TIPS手术对于PBC患者进入肝硬化失代偿期后的治疗是安全、有效的。TIPS手术可以作为PBC患者病情进展至肝硬化失代偿治疗常规手段。