益肾健脾化湿方对气虚湿停耳窍型梅尼埃病的疗效及对患者血清IgG、IgM 水平的影响

王萌萌 孙麦青

1河南中医药大学（郑州450046）；2河南省中医院（河南中医药大学第二附属医院）（郑州450002）

梅尼埃病（menieredisease，MD）是以膜迷路积水为基本病理特征的一种内耳眩晕疾病，临床表现主要有反复发作的旋转性眩晕、波动性的感音神经性听力下降、耳鸣和耳胀满感，发作时严重影响患者工作、学习及生活，且近年来，该病的发病率呈逐年上升趋势，目前，MD 的病因及发病机制尚不明确，主要的病理表现是膜迷路积水，大量研究证实内耳确实能接受抗原刺激并产生免疫应答，引起膜迷路积水［1］。现代医学对于MD 的治疗方法包括口服药物、鼓室内给药及外科手术治疗，治疗的最终目的均为控制及预防眩晕发作，保存现有听力，改善耳鸣与平衡失调，防止病情的进一步恶化，目前治疗MD 的口服药物临床上多使用敏使朗（甲磺酸倍他司汀），甲磺酸倍他司汀是H1受体激动剂，可通过舒张内耳平滑肌、增加内耳血流量，增加毛细血管壁的通透性，促进内淋巴液的吸收，减轻耳内水肿，达到减轻眩晕的作用。但患者对于手术的接受度较低，西医单纯口服药物治疗对本病治疗效果不甚理想，且易复发。随着国内外关于MD 相关免疫学研究越来越多，研究发现MD 患者体内血清IgG、IgM 水平可作为MD 疾病转归的重要指标［2］。近年来，中医药越来越广泛应用于临床，为广大临床医生和患者接受，现代药理学显示，大部分中药可以调节人体免疫功能，控制炎症介质释放，减轻炎症反应，从不同层面达到治疗疾病的效果，但临床上对于中药治疗MD 的作用机制研究较少。MD 属中医学“眩晕、耳眩晕”范畴，病变脏腑与脾肾有密切关系，病机本虚标实，脾肾不足，三阳气化不利，内生痰饮水湿致眩，临床上常见气虚湿停耳窍证，本病治则在于补虚泻实，调整阴阳，对于气虚湿停耳窍正，拟以益肾健脾、化湿定眩为治则，自拟益肾健脾化湿方，本研究通过给予MD 患者益肾健脾化湿汤治疗，探讨其对气虚湿停耳窍证MD 患者疗效及血清IgG、IgM的影响，以期进一步探讨益肾健脾化湿汤对MD 患者疗效及免疫功能的影响，为中药在MD 的治疗上提供部分依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取河南省中医院耳鼻喉科门诊2019年8月至2020年4月诊治的90 例气虚湿停耳窍证MD 患者，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组各45 例，纳入意向性分析（ITT）。观察组45 例，男29 例，女16 例，年龄20 ～65 岁，平均年龄（47.7 ± 8.4）岁；病程1 个月～2年，平均病程（1.21 ± 0.46）年，对照组45 例，男25 例，女20 例，年龄18 ～60 岁，平均年龄（46.5±9.5）岁；病程1 个月～2年，平均病程（1.10 ± 0.55）年，两组患者在一般资料（年龄、性别、病程）比较差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准参照《梅尼埃病诊断和治疗指南（2017）》［3］符合以下诊断标准：（1）眩晕至少发作2 次，每次持续20 min 至12 h；（2）眩晕发作前、同时、或发作后患耳听力学证实至少有一次低到中频感音神经性下降；（3）波动性耳部症状（耳鸣、耳胀满感）；（4）耳镜检查均正常，声导抗鼓室图示“A”型曲线；（5）发作时前庭功能检查可诱发眼震；（6）通过询问病史及检查排除其他原因引起的眩晕症，如：前庭性偏头痛（VM）、继发性膜迷路积水、前庭神经炎、前庭阵发症、良性阵发性位置性眩晕、迷路炎、后循环缺血、颅内占位性病变等；（7）排除其他疾病。

1.2.2 中医诊断标准中医诊断标准参考田道法、李云英主编全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材《中西医结合耳鼻咽喉科学》［4］MD 辨证论治：（1）痰湿瘀阻耳窍证：突发或频繁发作眩晕，耳内胀满，恶心呕吐剧烈，痰涎多，胸闷纳呆，嗜卧。舌淡，苔白腻，脉滑或涩。（2）气郁痰壅耳窍证：突发眩晕且剧烈，目系急，呕恶甚，每因恼怒、情志不畅而诱发。头痛耳胀，心神不安，急躁易怒。舌黯苔白，脉弦。（3）气虚湿停耳窍证：平素常头晕，眩晕反复发作，经久不愈，耳鸣耳聋明显，伴神疲乏力，面色苍白，肢冷汗出，气短懒言，纳呆便溏，舌淡胖苔白，脉细缓无力。本研究中医诊断标准参照气虚湿停耳窍证，主症：平素容易头晕，眩晕反复发作，经久不愈，耳鸣耳聋明显，兼症：神疲乏力，面色苍白，肢冷汗出，气短懒言，纳呆便溏；舌脉：舌淡胖苔白，脉细缓无力。同时具备≥2 项主证和兼证，结合脉象即可确诊为气虚湿停耳窍型MD。

1.3 纳入标准（1）年龄18 ～65岁者；（2）符合MD西医诊断标准者；（3）符合中医诊断标准且为气虚湿停耳窍型MD 患者；（4）未参与其他实验，且未服用其他治疗眩晕药物达两周以上者；（5）知情同意，能完整配合实验流程者

1.4 排除标准（1）可能诊断者；（2）伴随严重肝、肾、心脑血管等全身疾病及其他疾病不宜口服中药的患者；（3）妊娠期或在哺乳期妇女、精神病、痴呆患者；（4）4 周内已接受中药治疗其他疾病者；（5）依从性差、不配合治疗、不配合随访者；（6）排除其他疾病引起的眩晕发作者。

1.5 治疗方法对照组：口服敏使朗（甲磺酸倍他司汀片）（卫材（中国）药业有限公司国药准字H20040130）6 mg/次，3 次/d。观察组：口服益肾健脾化湿汤（熟地黄、黄芪、白术、茯苓、山药、萸肉、菖蒲、丹参、泽泻、炒山楂、干姜、甘草各适量，眩晕严重者加钩藤），药物由河南省中医院（河南中医药大学第二附属医院）药剂室煎制，每日一剂（400 mL），每次200 mL，2 次/d，早晚饭后30 min温服。对照组及观察组均以7 d 为1 疗程，连续治疗28 d（4 个疗程）后观察疗效。

1.6 观察指标

1.6.1 眩晕评分治疗前后症状评分采用眩晕评分量表（dizzi⁃nesshandicapinventory，DHI）共25 个问题，包含身体、情感、功能三方面，通过眩晕对受试者生活的影响来间接评价受试者病情的严重程度。答案及分值分布：“是”4 分，“有时”2 分，“无”0 分，分值越高表示眩晕程度越重。

1.6.2 耳鸣评分采用耳鸣评分量表（tinnituseval⁃uationques⁃tionnaire，TEQ），从6 个方面对耳鸣进行评分，前5 个问题采用3 分制，答案与分值分布：“轻度”1 分，“中度”2 分，“重度”3 分；最后一个问题采用6 分制，将治疗前后累计的分数分别进行比较分析。

1.6.3 听力评分对所有受试者进行纯音听阈测定，听力减退程度以0.5、1、2 kHz 听阈均值为准，计算治疗前与治疗后最差听力均值之差。

1.6.4 IgG、IgM 水平检测分别于治疗前、治疗后1 周抽取患者空腹肘静脉血检测IgG、IgM 水平，检测方法：酶联免疫吸附法，检测仪器：全波长酶标仪Multiskansky，上海酶联生物科技有限公司产。

1.7 疗效判定标准DHI、TEQ 评价方法参照《中药新药临床研究指导原则》（2002 版）［5］拟定，（1）治愈：眩晕、耳鸣完全消失或基本消失，积分减少≥95% ；（2）显效：眩晕、耳鸣明显好转，积分减少≥70% 且< 95%；（3）有效：眩晕、耳鸣症状均有改善，积分减少≥30%且<70%；（4）无效：眩晕、耳鸣无改善，甚则加重，积分减少不足30%。总有效率=治愈率+显效率+有效率。

听力评分参照《梅尼埃病诊断和治疗指南（2017）》评定，（1）A 级（显效）：听力提高> 30 dB或各频率听阈<20 dB；（2）B级（有效）：听力提高15～30 dB；（3）C 级（无效）：听力改善0 ～14 dB；（4）D 级（恶化）：听力提高< 0 dB。总有效率= 显效率+有效率。

1.8 统计学方法采用SPSS 21.0 软件，计量资料以均数±标准差表示，采用独立样本t检验，计数资料采用例（%），采用χ2检验，以P< 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗后两组DHI 评分比较两组患者眩晕情况较前均有改善，观察组总有效率为88.9%，对照组总有效率为52.2%。两组总有效率比较差异有统计学意义（χ2=9.241，P<0.05），见表1。

表1 两组治疗后DHI 评分比较Tab.1 Comparison of DHI scores between two groups after treatment例（%）

2.2 治疗后两组TEQ 评分比较观察组受试者耳鸣症状改善较对照组明显，总有效率为93.3%，对照组总效率为57.8%。两组有效率比较，差异具有统计学意义（χ2=16.722，P<0.05），见表2。

表2 两组治疗后TEQ 评分比较Tab.2 Comparison of TEQ scores between two groups after treatment 例（%）

2.3 治疗后两组听力情况比较两组受试者经治疗后听力均有所改善，观察组总有效率90.5%，对照组71.1%，两组有效率比较，差异具有统计学意义（χ2=11.022，P<0.05），见表3。

表3 两组治疗后听力情况比较Tab.3 Comparison of hearing recovery between two groups 例（%）

2.4 治疗前后两组患者血清IgG、IgM水平比较两组治疗前血清IgG、IgM 水平基本相同，差异无统计学意义；与治疗前比较，治疗后两组血清IgG、IgM水平均有所下降，观察组治疗后IgG、IgM 水平低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 安全性评价观察组与对照组两组患者在试验过程中，实验室检查（血、尿常规、大便常规、肝、肾功能、心电图等）均无异常表现，未发生不良反应。患有慢性基础病患者在服用原有药物之外加服本试验药物，未对患者造成不良影响。本试验所用药物安全有效，无毒副作用。

3 讨论

MD 的病因机制多与Ⅲ型变态反应有关，其主要机制［6］是可溶性抗原刺激机体产生抗体（IgG、IgM、IgA），抗体与抗原结合产生免疫复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜引起，抗原抗体反应激活补体，导致炎症反应，血管通透性增加，产生水肿，局部缺血，组织损伤，膜迷路积水增多，内淋巴囊因抗原抗体复合物沉积导致吸收功能障碍，加重膜迷路积水。免疫复合物的沉积在不同的疾病中均表现有IgM 与IgG 水平变化［7-8］，研究发现，MD 患者发作期，缓解期血清IgG、IgM 水平不同［9］，前庭神经抑制剂联合培他啶对MD 大鼠血清IgG、IgM水平有影响［10］，周围血清MPZ 抗体的表达特别是IgM 的表达，在诊断双侧MD 方面，有较高的敏感性和特异性［11］。

表4 治疗前、后两组患者IgG、IgM 水平比较Tab.4 IgG、IgM level comparison between two groups±s，g/L

表4 治疗前、后两组患者IgG、IgM 水平比较Tab.4 IgG、IgM level comparison between two groups±s，g/L

注：（1）两组治疗前后组内对比采用配对样本t 检验（P<0.05）；（2）两组治疗前后组间比较采用独立样本t 检验（P<0.05）

组别观察组对照组时间治疗前治疗后治疗前治疗后IgG 13.21±1.73 10.83±1.61 13.18±1.92 11.69±1.63 IgM 1.98±0.58 1.41±0.29 1.82±0.21 1.68±0.25

祖国医学中，MD 属于中医学“眩晕、耳眩晕”范畴，眩晕一证，本病多由脏腑亏损，外邪侵袭，内生痰湿，上蒙清窍，眩晕病名始见于内经《灵枢·素问》曰：“上气不足，脑为之不满，耳为之苦鸣，头为之苦倾，目为之眩，张景岳创立“无虚不作眩”的学说，表明本病的病机根本在于“虚”，髓海不足致眩，多为气血亏虚，反映至脏腑上多为脾肾不足；《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治第十二》第16条：“心下有痰饮，胸胁支满，目眩，苓桂术甘汤主之”，第25 条：“心下有支饮，其人苦冒眩，泽泻汤主之”，朱丹溪提出“无痰不作眩”则表明了痰饮是本病重要致病因素，历代医家从根本上认识到，眩晕多与脾、肾、痰饮有关，脾失健运，痰饮内生，临床多表现为气虚湿停耳窍证。

本研究结果显示：在眩晕控制方面，观察组DHI 评分有效率88.9%，对照组有效率71.1%，祁丽洁等［12］在观察中药对于MD 疗效方面，DHI 评分有效率观察组89.57%，对照组68.42%。MD 的眩晕发作为阵发性，眩晕发作次数、持续时间不定，定期用药后可控制其发作次数及持续时间，另外，眩晕改善具有主观性，且观察时间较短，因此可能存在一定误差，就观察后收集数据而言，本研究与祁丽洁组患者在眩晕症状改善方面，有效率差异不明显。

MD 的听力下降多为感音神经性听力损失，早期为低频听力损失为主，随着病情进展逐渐加重，在听力改善方面，本研究观察组有效率90.5%，对照组有效率71.1%，研究发现低、中频听力下降在临床上治疗效果较好，中高频听力下降在听力改善方面较差［13］；这可能与不同类型听力下降发病机制有关。李瑞玉［14］在使用补肾中药方治疗糖尿病伴听力损失时，其对照组有效率28.5%，观察组有效率57.7%，中药组有效率均明显高于对照组，肾开窍于耳，两组中药组方从肾论治，对改善听力有一定疗效，本研究听力总体有效率高于李瑞玉组，可能是由于本研究MD 患者多为低、中频听力损失，所以听力改善整体效果明显，而李瑞萍组存在多种类型听力损失，所以听力改善有效率总体不高，但两组均证实使用中药对听力改善较单纯西药好。

TEQ 评分观察组有效率93.3%，对照组有效率57.8%，祁丽洁等研究TEQ 评分有效率观察组86.34%，对照组为63.16%，两组有效率整体上差异不大，无论是观察组还是对照组耳鸣均有改善，学者发现低、中频听力下降伴耳鸣经治疗耳鸣改善效果最好，中高频听力下降伴耳鸣治疗后改善较差［15］，所以两项研究MD 患者经治疗后耳鸣改善方面效果明显。两组均证实中药较单纯西药效果明显。

变态反应的发生，免疫复合物的产生与大量IgA、IgM、IgG 的产生密切相关，燕晶晶等［16］在使用玉屏风颗粒治疗过敏性紫癜时观察到中药具有双向免疫调节功能，可以调节血清IgA、IgM、IgG 水平。盛正和等［17］在使用中药治疗干眼症时推测中药作用机制，不同功效的中药通过调节免疫，减轻活性因子的释放，改善局部循环，达到治疗作用。本实验研究结果表明中药对MD 疾病治疗效果明显，可通过调节免疫反应，降低血管内皮细胞通透性，减少渗出，降低MD 患者血清IgG、IgM 水平，减轻膜迷路积水，从而改善消除眩晕等症状。

MD 的药物治疗多采用前庭神经抑制剂、抗胆碱能药、血管扩张药、钙离子拮抗剂、利尿药及中耳给药治疗，经临床发现，口服药物只能暂缓症状，停药后易复发，并不能从根本上解决问题。本文选用益肾健脾化湿方，补肾健脾，化湿通窍。方中熟地益精填髓，养血滋阴；黄芪补气为主，行气利水，益气摄精；山药，萸肉健脾，益肾摄精；泽泻石菖蒲利水通络，丹参活血行瘀，以达活血通络行水之功，诸药合用，益气扶正以治本，活血行水以治标，共奏益肾健脾、化湿通窍之效。益肾健脾化湿方是基于本病的病理基础与临床症状的研究的临床组方，现代药理学研究发现，熟地、黄芪、党参、白术、茯苓、山药、泽泻对机体均具有免疫调节，抗炎的功效［18-23］，黄芪对血管内皮细胞通透性增加具有改善作用，还具有保肝、抗炎、清除自由基的多种药理作用，可以从根本上减少膜迷路积水。党参具有抑制血小板聚集，减少微血栓的形成及镇静、抗惊厥等作用，可改善局部缺血；山药可改善血液循环；泽泻具有利尿，除饮，抗血管收缩的功效，可加速内淋巴液的排泄，缓解血管痉挛；丹参具有扩张血管、缓解血管痉挛、改善血液微循环、抗炎的作用，促使循环免疫复合物排出，改善内淋巴的吸收功能；山楂具有调节免疫，行气散瘀功效。石菖蒲［24］可短暂增加血脑屏障通能力，直接作用与膜迷路，加速内耳淋巴液的排泄，发挥利水通络的作用。吴茱萸［25］暖肝温胃，散寒降浊，对治疗改善MD 症状有显著疗效。以上药物共用，可促进循环免疫复合物的排出，加速内淋巴液的排泄，缓解患者症状，降低疾病复发率。本研究在中医理论的指导下，结合MD 的发病机制，希望寻找一种特色的中医疗法，拓宽MD 的治疗思路。通过临床观察发现本病多表现为气虚湿停耳窍证，自拟益肾健脾化湿汤加减对气虚湿停耳窍型MD 疗效方面进行研究，并讨论其对MD 患者血清IgG、IgM 水平的影响，以期为本病的病因及发病机制的研究发展提供新思路，为中医治疗MD 临床应用提供依据。本研究采用一定量的临床病例，其结果具有研究及参考意义，但尚有不足之处：研究的样本量偏小，个体具有一定的差异性，对于实验的结果可能造成一定的偏差，以期将来进一步扩大样本量，降低差异性，进一步观察大数据疗效及指标；本课题观察周期为4 周，提示效果明显，有望未来进一步延长观察周期，对远期疗效及复发情况进一步评价。