硬膜外镇痛不同给药方式对分娩结局影响的网状Meta分析

莫国惠 林中原 刘德成 林世清 张辉 王益敏

1中山大学附属第一医院麻醉科（广州510080）；2广东省第二人民医院麻醉科（广州510317）

据报道，我国剖宫产率高达46.2%，其中非医疗指征的剖宫产占全部剖宫产的11.7%，而整体分娩镇痛率不到10%，主要的原因在于产妇对分娩疼痛的恐惧和害怕［1］。持续的分娩疼痛对产妇和胎儿都可能产生严重的不良影响，有效的分娩镇痛将增强产妇自然分娩时的舒适性，减少不良反应，提高分娩质量与母婴安全。

硬膜外镇痛是目前使用最广泛，效果确切且安全有效的分娩镇痛方法，但因给药方式和疗效不同对分娩结局产生一定影响。既往研究表明，持续硬膜外镇痛（continous epidural infusion，CEI）血药浓度相对平稳，但存在用药量大、抑制爆发痛效果不佳等缺点，甚至导致产妇运动受限和镇痛不全［2］。虽然自控硬膜外镇痛（patient⁃controlled epidural analgesia，PCEA）给药频率和药量可由患者自行控制，但存在药物起效滞后导致镇痛效果欠佳［3］。CEI 联合PCEA 给药方式目前广泛应用于临床，与单独PCEA 相比，增加了产妇器械助产率及延长了第二产程，不利于母婴安全［4］。硬膜外间歇脉冲式给药（programmed intermittent epidural bolus，PIEB）方式通过喷射作用使药物分布广，阻滞完全，具有用药量少、运动阻滞发生率低等优点［5-6］，但在改善分娩结局上是否优于其他给药方式目前尚无定论。传统的Meta 分析在比较上述不同给药方式对分娩结局影响时，主要局限于两种方式间的直接比较，无法进行多种方式比较。本研究通过采用网状Meta 分析方法，将直接与间接比较相结合，分析5 种不同硬膜外镇痛方式对分娩结局的影响，探讨最佳分娩镇痛给药方式，为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略根据纳入、排除标准，在数据库PubMed、EMbase、Web of Science 采用自由词及主题词相结合的方式检索分娩镇痛和各种硬膜外给药方式的名称，检索词包括：parturition、labor、obstetric、pregnancy、epidural analgesia、intermittent、programmed、automated、continuous、patient⁃controlled等。追踪了各纳入研究以及相关系统综述或Meta分析文献的参考文献，补充纳入此研究。检索时间截止至2020年2月3日。

纳入标准：（1）所有关于比较硬膜外维持分娩镇痛的不同给药方式对分娩结局影响的文献；（2）研究对象限定为ASA 1～2 级初产妇；（3）将文献类型限定为随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）；（4）文献提供本研究所需要的至少一个结局指标的相关信息（器械助产率、运动阻滞发生率、剖宫产率、第二产程、镇痛后1 h VAS 评分、低血压发生率、寒颤发生率、新生儿分娩后1 min及5 min Apgar 评分等）。

排除标准：（1）排除非硬膜外维持的分娩镇痛的试验，如非药物性镇痛、静脉镇痛等；（2）无法获取全文的文献；（3）传统的人工单次或间断硬膜外给药分娩镇痛的文献；（4）比较单种硬膜外给药方式不同参数设置或不同药物浓度的文献；（5）其他本研究作者认为不适合纳入的情况。

1.2 文献的筛选及资料提取文献筛选及资料提取先由两名研究员独立进行，筛选结束对比两名研究员的筛选结果，如果存在疑问或分歧的地方，通过讨论或由第三位研究者决定。文献筛选过程如下：（1）使用Notexpress 3.2 合并检索结果并剔除重复文献；（2）通过阅读文章的题目、摘要，对文献进行初筛；（3）通过仔细查看全文，对文献进行复筛；（4）通过追踪各纳入研究以及相关系统综述或Meta 分析文献的参考文献，补充符合要求的文献，确定最终纳入研究文献。资料提取的内容包括作者、发表年份、研究纳入总人数、干预措施、入排标准、使用的药物浓度，结局指标等。

1.3 文献质量评价两名研究者根据Cochrane 偏倚风险评价表独立对文献进行质量评价，评价的指标包括：随机分配方法、分配方案隐藏、是否采用盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源。对于每一个指标分别以“低偏倚风险”、“高偏倚风险”以及“偏倚风险不确定”三个标准来判定。风险偏倚图的绘制采用Review Manager 5.3 软件。

1.4 统计学方法网状Meta 分析采用基于贝叶斯理论设计的非编程软件ADDIS 1.16.8（荷兰）进行。用ADDIS绘制网状关系图，采用一致性模型分析，采用默认的参数。通过PSRF（Potential Scale Reduction Factor）检验模型的收敛性，若PSRF 无限接近于1 且小于1.1，证明模型收敛满意。分析得到按照Rank Probability 排列的概率等级图，评估每个干预措施成为最佳治疗措施的可能性。对网状关系图中存在闭合环路的研究间利用节点分析模型对直接比较和间接比较进行一致性检验，若P>0.05，表明直接和间接比较之间差异无统计学意义，二者结果一致，本研究符合一致性；反之，则选用不一致性模型。

2 结果

2.1 文献检索结果总共检索出文献2 092 篇，利用NoteExpress 剔除重复文献后得到1 582 篇，通过阅读标题和摘要，去除与本研究不相关的文献后得到178 篇，通过阅读全文后得到26 篇，最后通过阅读比较之前相关传统Meta 分析的参考文献补充纳入8 篇，最终纳入34篇文献（图1）。

2.2 纳入文献的基本特征和质量评价纳入研究的基本特征详见表1；各结局指标的网状关系图详见图2，图中方框代表各干预措施，方框间连线代表两种干预措施之间存在直接比较，连线上的数字代表比较两种干预措施的文献数目。纳入的34 篇文献中33 篇文献为随机试验，18 篇详细描述了分配隐藏方法，19 篇文献对研究对象采取盲法，18 篇文献对结果分析采用盲法，27 篇文献详细描述了结局指标，纳入文献的质量评价图见图3。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow chart for article searching and screening

2.3 网状Meta 分析结果根据不同的结局指标对文献进行分类统计分析。对于每个分析模型均在收敛满意的情况下获得统计分析结果。对各结局指标网状关系图中存在闭合环的用节点分析模型进行一致性检验，若各结局指标的节点分析模型都P>0.05 则使用一致性模型，否则采用不一致性模型；本研究中器械助产率、剖宫产率、第二产程因P<0.05，采用不一致性模型。运动阻滞发生率、VAS 评分、产妇其他不良反应发生率（低血压、寒战等）以及新生儿分娩后1、5 min Apgar 评分因P>0.05，采用网状一致性模型。

表1 纳入文献的基本特征Tab.1 Characteristics of the included studies

图2 网状关系图Fig.2 Network plot of different outcome variables

图3 文献质量评价图Fig.3 Quality assessment of the eligible articles

网状Meta 分析结果显示，不同给药方式间器械助产率差异无统计学意义（表2）；运动阻滞发生率由高到低依次为CEI、PCEA、CEI+PCEA、PIEB、PIEB + PCEA（图4），其网状一致性模型显示CEI比PCEA、PIEB+PCEA 运动阻滞发生率高，PIEB+PCEA 比CEI+PCEA、PCEA、PIEB 运动阻滞发生率低（表2）；剖宫产率网状不一致性模型结果显示CEI 比CEI+PCEA、PCEA、PIEB、PIEB+PCEA 剖宫产率高（表2）；5 种硬膜外镇痛给药技术发生第二产程的网状不一致性模型结果显示CEI+PCEA 比PCEA 第二产程更长（表2）；镇痛后1 h VAS 评分、低血压发生率、寒战发生率及新生儿分娩后1 min、5 min Apgar 评分的网状一致性模型均显示差异无统计学意义。因文章篇幅限制，省略了部分结局指标的网状一致性模型结果及各结局指标的概率排序图及节点分析模型结果。

3 讨论

本研究以器械助产率作为主要比较结局指标。器械助产是指产妇在进入第二产程后遇到进展缓慢、宫缩乏力等异常情况下，借助产钳、真空吸引器等促使胎儿顺利娩出的一系列措施。HEESEN 等［4］对CEI + PCEA 与PCEA 进行直接比较Meta 分析，结果显示CEI + PCEA 增加了器械助产率。XU等［42］发现PIEB+PCEA 与CEI+PCEA 相比，PIEB+PCEA 明显降低了器械助产率。也有研究表明PIEB + PCEA 与CEI + PCEA 器械助产率差异无统计学意义［43-44］。本研究结果显示5 种硬膜外镇痛给药方式之间器械助产率差异无统计学意义，可能是由于采用了不同的比较方法，另外因为器械助产受多因素影响，不同镇痛方式并非是增加器械助产率的唯一原因。

运动阻滞是分娩镇痛不良并发症之一，以Bromage 或改良Bromage 评分作为其判断标准，容易发生在局麻药浓度过高或过量的产妇，当产妇下肢活动受限时，阻碍其下床活动，不利于产程进展，严重时可影响子宫收缩甚至导致难产，影响母婴安全［45］。本研究结果显示CEI 运动阻滞发生率高于PCEA及PIEB+PCEA，且PIEB+PCEA运动阻滞发生率最低。分析其原因可能是因为持续硬膜外输注因镇痛药物主要经硬膜外导管的近端孔缓慢流出，容易导致导管孔附近神经发生药物蓄积，局部药物浓度升高而产生运动阻滞［24，38,46］，而间断脉冲给药时，脉冲给药速度大，镇痛药物可经近端和远端孔流出，扩散更完全，另外由于按设定间隔时间给药，药物不容易产生局部蓄积，因此运动阻滞的发生率较低［24］。PCEA 一定程度上属于随机、无固定给药间隔周期状态下的PIEB，其优点在于可根据产妇需求自行控制给药频次和数量，实现个体化镇痛的同时可减少局麻药物使用量［1，47］。CEI、CEI + PCEA 局麻药总量均明显高于PCEA 及PIEB给药方式，PIEB+PCEA与CEI+PCEA相比，两者局麻药用量差异无统计学意义，但PIEB+PCEA运动阻滞发生率更低，可能与其不易发生药物蓄积有关。

表2 各结局指标的网状结果Tab.2 Results of the Bayesian network meta-analysis for different outcome variables

图4 运动阻滞发生率的概率排序图Fig.4 The rank probability on the risk of motor block

研究结果示CEI 发生剖宫产的几率高于其余四种给药方式。可能是由于长时间持续给药易导致脊神经周围药物蓄积，当超过一定阈值后将影响分娩过程中产妇盆底肌肉对胎儿的推进作用，使产程进展缓慢和胎儿在子宫内缺氧等，导致有指征的剖宫产。第二产程延长可能导致胎儿娩出困难或在宫内缺氧，可增加器械助产率或剖宫产率。本研究显示CEI + PCEA 相较于PCEA 会延长第二产程，而与其余镇痛方式比较差异无统计学意义，这与HEESEN 等［4］研究结果相似。

研究发现不同给药方式间VAS 评分差异无统计学意义，表明在分娩镇痛后短时间内效果均较为显著，但这仅仅比较了分娩镇痛1 h 后的VAS 评分。在以往研究中因为对VAS 评分采用不同的评分方式，另外在评分时选取不同的时间间隔或时刻，均可导致本研究无法采用一致的方式对多时点VAS 评分比较［21，24，26］。结果显示不同给药方式下产妇发生低血压和寒颤等不良并发症的发生率差异无统计学意义，与以往的传统Meta 分析结果一致［4，42］。笔者猜测这些不良反应可能与不同给药方式无关，而主要与镇痛时使用的药物剂量和种类有关。新生儿分娩后1、5 min Apgar 评分在各给药方式间无统计学差异，表明硬膜外镇痛不影响新生儿娩出后的安全。

本研究的局限性：（1）本研究的研究对象仅纳入了健康的初产妇，对于经产妇需要进一步分析研究。（2）某些结局指标纳入的文献较少，可能造成偏倚；（3）不同研究对同一结局指标的定义有不同，另外不同研究的镇痛干预措施中局麻药种类、浓度、给药间隔时间、泵的类型等存在一定差异，均可能产生偏倚。

综上所述，本研究通过对5 种硬膜外镇痛给药方式进行网状Meta 分析，结果显示器械助产率、镇痛1 h 后VAS 评分、低血压、寒颤发生率和新生儿分娩后1 min 及5 min Apgar 评分在不同给药方式间无明显差异，但PIEB+PCEA 方式可明显降低产妇运动阻滞发生率，值得临床推广使用。