桂枝芍药知母汤加减对风寒湿痹型膝骨关节炎患者疗效及炎性细胞因子的影响

马威， 孙海超， 毕荣修

（1.山东中医药大学，山东济南 250014；2.山东中医药大学附属医院，山东济南 250011）

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种复杂的慢性关节疾病，随着人口的老龄化和肥胖患者的日益增多，KOA 的发病率呈不断上升趋势[1]。KOA 的主要病变是关节软骨的退行性病变和继发性骨质增生，以膝关节疼痛、膝关节肿胀、关节僵硬活动受限、软骨摩擦音等为主要症状和体征，严重者可导致残疾。目前，KOA 的治疗主要是针对症状的干预管理，包括减轻疼痛、纠正机械错位和处理关节不稳等[2]。研究[3]表明，炎性细胞因子在KOA 的病理发展中起重要作用，可对KOA 早期临床诊断及疗效评价提供参考依据。临床中双氯芬酸钠等非甾体类抗炎药（NSDIAs）可有效缓解KOA 患者疼痛，但不良反应发生率较高。中医药在治疗KOA 方面有一定优势。中医认为KOA 属于“痹证”范畴，以肝肾亏虚为本，风、寒、湿、热等邪气侵袭为标，临床上以风寒湿痹证患者多见[4]。桂枝芍药知母汤是张仲景治疗历节病的经典方剂，临床常应用于各类关节炎性疾病，疗效确切。本研究旨在观察桂枝芍药知母汤加减治疗风寒湿痹型膝骨关节炎的临床效果及对炎性细胞因子的影响，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象及分组选取2018年1月至2019年10 月在山东中医药大学附属医院骨科门诊及病房接受治疗的风寒湿痹型膝骨关节炎患者，共90例。按就诊先后顺序，采用随机数表将患者随机分为观察组和对照组，每组各45例。

1.2.1 西医诊断标准 参照中华医学会骨科学分会制定的《骨关节炎诊治指南（2007 年）》[5]中的相关诊断依据:①膝关节1 个月内反复疼痛；②X 线片检查示关节间隙变窄、软骨下骨硬化、囊性变、关节缘骨赘形成；③关节液（至少两次）清亮、黏稠，白细胞（WBC）计数＜2 000 个/mL；④年龄在40 岁以上；⑤晨僵不超过30 min；⑥活动时有骨摩擦音。综合临床、实验室及X 线检查结果，同时符合①②或①③⑤⑥或①④⑤⑥项，即可诊断为KOA。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]制定膝骨关节炎风寒湿痹证辨证标准:膝关节疼痛，肢体酸楚重着、无力，关节肿胀、活动欠灵活，遇寒加重，得热缓解。舌质淡，苔白腻，脉紧或濡。

1.3纳入标准①符合上述膝骨关节炎诊断标准；②中医证型为风寒湿痹证；③接受治疗前1个月未服用非甾体类抗炎药；④意识清晰，并能配合完成治疗；⑤愿意参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4排除标准①患有风湿性关节炎、骨关节结核等其他关节疾病的患者；②既往有膝关节手术及重大创伤史的患者；③合并有严重心、肝、肾功能不全的患者；④对治疗方案用药及成分过敏的患者；⑤妊娠期及哺乳期妇女；⑥精神病患者；⑦依从性差，未按规定进行治疗，或自行加用其他治疗措施，从而影响疗效判定的患者。

1.5治疗方法

1.5.1 对照组 给予双氯芬酸钠缓释片治疗。用法:双氯芬酸钠缓释片（北京诺华制药有限公司生产，批准文号:国药准字H10980297），口服，每次75 mg，每日1次，疗程为6周。

1.5.2 观察组 给予桂枝芍药知母汤加减联合双氯芬酸钠治疗。①西药治疗:与对照组相同。②中药治疗。桂枝芍药知母汤组成:桂枝15 g，白芍9 g，赤芍6 g，生麻黄6 g，生白术15 g，知母12 g，防风12 g，炮附子9 g，生姜15 g，甘草6 g。随证加减:血瘀者加乳香9 g、没药9 g；肝肾亏虚者加杜仲15 g、续断15 g、熟地黄30 g；气虚者加黄芪30 g 等。每日1 剂，常规煎取400 mL，分早晚2次温服，每次各服200 mL，疗程为6周。

1.6观察指标

最后，统计车组信息。车组信息包括车号、状态、担任车次、当前总走行里程、距离测量基准时间的天数及测量基准时间对应的车组总走行里程等，如图4所示。

1.6.1 疗效性指标 观察2 组患者治疗前后骨关节炎程度、疼痛程度以及炎性因子的变化情况。评价标准如下:①骨关节炎程度:采用西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）评估2 组患者的骨关节炎程度，量表包括24 个条目，分值范围0～29分，评分越高，提示患者的关节炎症越明显。②疼痛程度:采用疼痛视觉模拟量表（VAS）评分评估2 组患者的疼痛程度。分值为0～10 分，评分越高，表示患者的疼痛程度越高。③炎性因子:采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定2 组患者血清肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素6（IL-6）水平变化。2 组患者均于治疗前后清晨空腹抽取肘静脉血5 mL，在低温下以3 000 r/min 离心获取血清，置于-20 ℃保存待测。

1.6.2 安全性指标 于治疗前后检测2 组患者的心电图、血常规、尿常规、肝肾功能，并观察2组患者的不良反应情况，以评价2组用药的安全性。

1.7疗效评价标准参照《中医病证诊断疗效标准》[7]制定疗效标准。显效:患者膝关节疼痛、肿胀等症状基本消失，膝关节功能评分（HSS）＞2级；有效:患者膝关节疼痛、肿胀等症状有所缓解，膝关节功能评分（HSS）1 ～2级；无效:患者膝关节疼痛、肿胀等症状无缓解，膝关节功能评分（HSS）0 级。总有效率＝（显效例数+ 有效例数）/总病例数×100%。

1.8统计方法应用SPSS 22.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数± 标准差（x ± s）表示，组内治疗前后比较采用配对t 检验，组间比较采用两独立样本t 检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用卡方检验；等级资料组间比较采用秩和检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组膝骨关节炎患者基线资料比较观察组45 例患者中，女28 例，男17 例；平均年龄为（57.38±5.91）岁；平均病程为（5.71±2.59）年；患膝情况:左膝关节16 例，右膝关节20 例，双膝关节9 例。对照组45 例患者中，女26 例，男19 例；平均年龄为（58.18 ± 5.76）岁；平均病程为（5.65 ±2.53）年；患膝情况:左膝关节19 例，右膝关节18 例，双膝关节8 例。2 组患者的性别、年龄、病程和患膝情况等基线资料比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。

2.2 2组膝骨关节炎患者临床疗效比较表1结果显示:治疗6 周后，观察组的总有效率为93.3%（42/45），对照组为68.9%（31/45），组间比较，观察组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组膝骨关节炎患者临床疗效比较Table 1 Comparison of clinical efficacy for the KOA patients in the two groups[例（%）]

2.3 2组膝骨关节炎患者治疗前后VAS评分和WOMAC评分比较表2 结果显示:治疗前，2 组患者的VAS 评分和WOMAC 评分比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后，2 组患者的VAS评分和WOMAC 评分均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组对VAS 评分和WOMAC 评分的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组膝骨关节炎患者治疗前后VAS评分和WOMAC评分比较Table 2 Comparison of VAS scores and WOMAC scores in the KOA patients of the two groups before and after treatment（±s，分）

表2 2组膝骨关节炎患者治疗前后VAS评分和WOMAC评分比较Table 2 Comparison of VAS scores and WOMAC scores in the KOA patients of the two groups before and after treatment（±s，分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别 治疗后23.46±8.83①②33.52±10.05①观察组对照组例数（例）45 45 VAS评分治疗前4.81±1.53 4.78±1.42治疗后1.65±0.61①②2.36±0.83①WOMAC评分治疗前53.94±13.32 53.12±12.33

2.4 2组膝骨关节炎患者治疗前后血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平比较表3 结果显示:治疗前，2 组患者血清TNF-α、IL-1β、IL-6 水平比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后，2 组患者血清TNF-α、IL-1β、IL-6 水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组对血清TNF-α、IL-1β、IL-6 水平的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.5安全性评价治疗期间，2 组患者均未出现严重不良反应，治疗后血尿常规、肝肾功能及心电图均未见明显异常。其中，观察组出现胃肠不适1例，不良反应发生率为2.2%（1/45）；对照组出现恶心2 例、口干3 例、胃肠不适3 例，不良反应发生率为17.8%（8/45），但均未影响继续治疗。组间比较，观察组的不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组膝骨关节炎患者治疗前后血清肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β、IL-6水平比较Table 3 Comparison of serum TNF-α，IL-1β and IL-6 levels in the KOA patients of the two groups before and after treatment （±s，pg·mL-1）

表3 2组膝骨关节炎患者治疗前后血清肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β、IL-6水平比较Table 3 Comparison of serum TNF-α，IL-1β and IL-6 levels in the KOA patients of the two groups before and after treatment （±s，pg·mL-1）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别观察组对照组例数（例）45 45 TNF-α治疗前21.38±3.40 21.56±3.25 IL-6治疗后32.25±3.72①②49.75±5.42①治疗后5.89±1.21①②12.57±1.87①IL-1β治疗前49.55±4.07 49.84±4.01治疗后31.84±2.85①②39.02±3.51①治疗前64.91±7.39 64.64±7.16

3 讨论

骨关节炎是一种全关节的疾病，涉及关节软骨、软骨下骨、韧带、关节囊、滑膜和关节周围肌肉的结构改变，膝关节是临床上最常见的骨关节炎发生部位[8]。疼痛是膝骨关节炎（KOA）的主要症状，目前尚无特效疗法。KOA 的发病机制尚未阐明，近年来的研究[9]表明，各种炎性因子、免疫细胞、补体等在KOA 的发病过程中起重要作用。白细胞介素（IL）是参与KOA 病理生理活动的重要细胞因子，在KOA 患者中，IL-1β 和IL-6 在血清与关节液中均有较高水平，与病情进展及程度存在相关性[10]。肿瘤坏死因子α（TNF-α）是调节KOA发病进程的重要炎症递质，TNF-α 表达水平在一定程度上可反映KOA 的严重性[11]。非甾体抗炎药（NSAIDs）是治疗KOA 的首选药物，John P 等[12]的研究表明双氯芬酸钠治疗KOA 有效，且其疗效优于对乙酰氨基酚组。但长期使用NSAIDs 有潜在的胃肠道、心血管和肾脏副作用的风险[13]。KOA 的治疗还涉及氨基葡萄糖、硫酸软骨素等软骨保护剂，以及膝关节腔注射透明质酸、富血小板血浆、糖皮质激素和辣椒素外用等，病情严重者可行关节镜清理术、膝关节置换术等手术治疗。同时，太极拳、瑜伽等运动锻炼和减肥对KOA 患者具有积极意义[14]。

根据KOA 的临床表现，其应归属于中医学“痹证”“骨痹”范畴。痹证首见于《素问·痹论》:“所谓痹者，各以其时重感于风寒湿之气也”。本病发病以肝肾亏虚为本，肝虚则血不养筋，筋不能维持骨节之张弛而致关节失于滑利；肾虚而髓减，致使筋骨失其所养；或因慢性劳损，营卫失调，气血受阻，经脉凝滞，筋骨失养而受损[15]。《黄帝内经》云:“风、寒、湿三气杂至，合而为痹”，寒邪能滞气涩血，湿邪能停痰聚液，寒湿闭滞气血而为痹[16]。寒气多则筋挛痛甚，湿邪盛则肢体重着、肌肤不仁。《张氏医通》曰:“膝痛无有不因肝肾阴虚者，虚则风寒湿气袭之”。膝为筋之府，中年以后正气亏虚，风寒湿邪乘虚侵袭，邪气流注关节，气机郁滞痹阻阳气，经络不通，血脉凝滞，从而发为膝骨痹。

桂枝芍药知母汤出自《金匮要略·中风历节病脉证并治第五》:“治诸肢节疼痛，身体尪羸，脚肿如脱，头眩短气，温温欲吐，桂枝芍药知母汤主之。”临床常用于风寒湿痹型骨关节炎、类风湿性关节炎等肢节痹病[17]。方中桂枝，性味辛温，能散风寒之邪，温通经络而开痹，《本草经疏》载其主“风痹骨节挛痛”。芍药养阴活血，柔肝止痛，《神农本草经》言其“除血痹，破坚积”。桂枝、芍药、生姜、甘草合用，调和营卫，顾护胃气。知母清热以治下焦之火，配芍药滋阴以佐制全方过于温燥。麻黄开毛孔而发寒湿之邪，使寒散血活，积聚自破。防风主大风，可祛一身之风邪，燥脾而除湿，清利关节之风湿而疗骨节痹痛。麻黄、防风助桂枝发散风寒之邪。白术培固中土以散湿除痹、益气生肌，李杲言其能“去诸经中湿而理脾胃”。附子辛温大热，散寒除湿，通行十二经，《本草备要》言其“补肾命火，逐风寒湿”，而张元素言“附子以白术为佐，乃除寒湿之圣药”，可见附子与白术合用，能温阳健脾、散寒除湿。诸药合用，共奏温阳行痹、散寒祛湿、养阴清热之功效。全方配伍祛邪而不伤正，温阳而不伤津，养阴而不碍阳，有寒热、表里、阴阳兼顾之妙[18]。

本研究结果显示，治疗6周后，观察组的总有效率为93.3%（42/45），对照组为68.9%（31/45），观察组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。同时，2 组患者治疗后的VAS 评分和WOMAC 评分均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组对VAS 评分和WOMAC 评分的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。其次，2 组患者治疗后的血清TNF-α、IL-1β、IL-6 水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组对血清TNF-α、IL-1β、IL-6 水平的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。此外，观察组的不良反应发生率（2.2%）明显低于对照组（17.8%），差异有统计学意义（P＜0.05）。表明桂枝芍药知母汤加减联合双氯芬酸钠治疗风寒湿痹型膝骨关节炎患者疗效显著，可有效缓解患者疼痛程度，改善患者膝关节功能，降低患者血清炎性细胞因子水平，且不良反应较少，其疗效优于单纯使用双氯芬酸钠缓释片治疗。

综上所述，桂枝芍药知母汤加减治疗风寒湿痹型膝关节炎患者疗效显著，可有效缓解疼痛，改善患者膝关节功能，这可能与其降低患者血清炎性细胞因子有关，但具体机制有待进一步探索。由于本研究存在样本量较小、观察时间较短，以及检测指标相对不足等问题，故确切的结论有待今后进一步深入研究。