六君子汤加减联合吉非替尼片治疗晚期脾虚痰湿型非小细胞肺癌的临床研究

赵良辰， 李陆振， 袁锦辉， 庄娟娜， 陈婷， 方灿途

（广州中医药大学附属中山市中医院，广东中山 528400）

肺癌是一种起源于支气管黏膜上皮的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在世界范围内均位居前列，肺癌根据病理类型可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌总发病率的80%，恶性程度较高，大部分患者在确诊时已发展至晚期，因瘤体过大或远处转移等不能接受手术，失去了彻底治愈的机会。随着分子生物学的发展，晚期肺癌患者的靶向治疗已进入个体化治疗的时代，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）就是NSCLC 中一个重要的靶点。在治疗前对患者进行遗传分析，确定有无EGFR 基因驱动突变，若患者有此基因突变，那么使用EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）类药物治疗这类患者能获得较好的临床效果，靶向治疗显著延长了存在EGFR 突变的晚期肺癌患者的生存期和生存质量，并在临床试验中不断取得突破。但靶向治疗因其不良反应发生率较高，年老体弱者常不能耐受，从而影响了治疗效果。近年来的一些研究已经发现，中西医结合治疗NSCLC 疗效较好，对于TKI 类药物具有减毒增效的作用。本研究通过回顾性分析，观察中医药与吉非替尼联合治疗对晚期NSCLC 患者的影响，以期为临床中西医结合治疗NSCLC 提供更多参考，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象及分组选取2016 年10 月30 日至2018 年2 月30 日中山市中医院肿瘤内科收治的，通过病理组织学确诊为NSCLC，临床确诊为晚期（ⅢB-Ⅳ期），中医辨证为脾虚痰湿型的患者，共120 例。按就诊先后顺序，釆用随机数字表将患者随机分为治疗组和对照组，每组各60例。

1.2诊断标准西医诊断标准:参照《中国原发性肺癌诊疗规范（2015 年版）》[1]的原发性肺癌进行诊断，并参照国际肺癌研究联合会2016 年公布的《肺癌国际分期标准》[2]进行TNM 分期。中医辨证标准:参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[3]，中医辨证为脾虚痰湿型。

1.3纳入标准①年龄18 ～79 周岁； ②经影像学和病理学诊断为NSCLC，且至少有1个客观可测量的肿瘤病灶，TNM 分期为ⅢB-Ⅳ期，无法进行手术治疗；③预计生存时间≥2 个月；④经基因检测存在EGFR 因子19 或21 突变，可接受吉非替尼治疗；⑤卡氏（Karnofsky performance status，KPS）评分≥60 分；⑥中医证型属脾虚痰湿型；⑦自愿参与本研究，并签署知情同意书的患者。

1.4排除标准①入组后未按原方案进行治疗的患者；②患有严重心脑血管疾病、肝肾及造血系统功能障碍的患者；③病例资料不完整的患者；④患有精神性疾病的患者。

1.5脱落与剔除标准①治疗药物引起严重并发症，不能耐受的患者；②治疗中途离组、未完成预定疗程的患者。

1.6治疗方法

1.6.1 对照组 单纯采用分子靶向药物治疗，口服吉非替尼片。用法:吉非替尼片（阿斯利康制药有限公司生产；批准文号:国药准字J20100014；规格:0.25 g），口服，每次0.25 g，每日1 次，于早餐后1 h内温开水送服。

1.6.2 治疗组 在服用分子靶向药物的同时给予加用中药汤剂治疗。①分子靶向药物治疗同对照组。②中药治疗:选用六君子汤加减，主方组成如下:党参30 g，白术15 g，茯苓20 g，甘草10 g，陈皮5 g，法半夏15 g。随证加减:痰热较重者加胆南星15 g，全瓜蒌15 g；湿邪较盛者加用薏苡仁30 g，猪苓20 g；有痰瘀互结表现者加守宫6 g，地龙3 g等。上述药材均由广州中医药大学附属中山市中医院中药房提供。煎服法:每日1 剂，加水800 mL，煎取200 mL，1次温服。

1.6.3 疗程及其他治疗措施 1 个月为1 个疗程，持续用药8～10个月左右，直至肿瘤进展或出现严重不良反应无法耐受时停药。其他治疗措施:2 组患者在临床治疗中均根据相关病情适当接受抑酸护胃、营养支持等对症治疗。

1.7观察指标比较2 组患者瘤体控制疗效、KPS 评分改善疗效、无进展生存期（progressionfree survival，PFS）和毒副反应等。

1.7.1 KPS 评分改善疗效评价标准 于治疗前后各记录1次，并根据治疗前后KPS评分的变化情况预估患者身体功能状况。有效:治疗后比治疗前提高≥10 分；无效:治疗后比治疗前降低10 分及以上者；稳定:不属于有效和无效者。

1.7.2 瘤体控制疗效评价标准 根据RECIST 1.1实体瘤评价标准进行目标病灶的评价。完全缓解（CR）:所有目标病灶消失；部分缓解（PR）:基线病灶长径总和缩小30%；疾病稳定（SD）:基线病灶长径总和有缩小但未达PR 或有增加但未达病变进展（PD）；PD:基线病灶长径总和增加20%或出现新病灶。缓解率=（CR+PR）/总病例数× 100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）/总病例数×100%。完全缓解及部分缓解为治疗有效，疾病稳定及疾病进展为治疗无效。

1.7.3 PFS及不良反应情况 观察2组患者的PFS情况及服药后不良反应发生情况。

1.8统计方法采用SPSS 22.0统计软件进行数据的统计分析。对于连续型资料，首先进行正态性检验，如果各组均满足正态性且组间方差齐，采用t 检验进行组间比较；若以上条件不满足，则采用非参数Mann-Whitney U 检验。对于分类资料，无序分类资料采用卡方检验，等级资料采用非参数Mann-Whitney U 检验。所有检验均为双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者脱落情况及基线资料比较至研究结束时，治疗组因病例失访脱落2例，对照组因未完成治疗脱落3 例，最终完成试验115 例，其中治疗组58 例，对照组57 例。经统计学分析，2 组患者的性别、年龄、吸烟史、临床分期、KPS评分等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。结果见表1。

2.2 2组患者KPS评分改善疗效比较表2结果显示:疗程结束后，治疗组KPS 评分改善疗效的总有效率为87.9%（51/58），明显优于对照组的68.4%（39/57），差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 2组患者瘤体控制疗效比较表3 结果显示:疗程结束后，治疗组瘤体控制疗效的缓解率和疾病控制率分别为41.8%（24/58）和75.9%（44/58），明显优于对照组的22.8%（13/57）和40.4%（23/57），差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 2组患者PFS比较表4 和图1 结果显示:治疗组患者的PFS 为（9.33 ± 3.15）个月，中位PFS 为12 个月；对照组PFS 为（8.07 ± 2.95）个月，中位PFS 为9 个月；组间比较，治疗组的PFS 明显高于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.934，P＜0.05）。

表1 2组非小细胞肺癌患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data of the NSCLC patients in the two groups [例（%）]

表2 2组非小细胞肺癌患者KPS评分改善疗效比较Table 2 Comparison of efficacy for improving KPS scores of the NSCLC patients in the two groups [例（%）]

2.5 2组患者不良反应发生情况比较表5结果显示:2 组患者不良反应比较，治疗组的皮疹及腹泻发生率分别为17.2%（10/58）和15.5%（9/58），均明显低于对照组的38.6%（22/57）和43.9%（25/57），组间比较，差异均有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01 ）。

表3 2组非小细胞肺癌患者瘤体控制疗效比较Table 3 Comparison of efficacy for controlling the tumor mass of the NSCLC patients in the two groups[例（%）]

表4 2组非小细胞肺癌患者PFS比较Table 4 Comparison of PFS of the NSCLC patients in the two groups （个月）

3 讨论

图1 2组非小细胞肺患者无进展生存期比较Figure 1 Comparison of PFS of the NSCLC patients in the two groups

表5 2组非小细胞肺患者服药后不良反应发生情况比较Table 5 Comparison of the adverse reaction of the NSCLC patients in the two groups [例（%）]

肺癌是对人类生命和健康威胁极大的恶性肿瘤，据最新出版的全球癌症地图[4]显示，2018年共有新发肺癌病例210万。非小细胞肺癌（NSCLC）的预后与疾病分期、病理诊断、治疗措施密切相关，早期NSCLC经手术治疗后预后较好，5年总生存（overall survival，OS）率为36%～92%，中晚期则预后较差，晚期NSCLC 5 年总生存率仅有0～10%[5]。肺癌治疗未来的探索方向一直受到研究者们的普遍关注，近十几年来，诊疗手段不断发展，特别是以靶向治疗和免疫治疗为代表的精准治疗手段在肺癌的治疗中扮演着越来越重要的角色。EGFR-TKI药物是常用的靶向药物之一，它通过利用肿瘤细胞表面的特异性抗原或受体作为靶点，阻断EGFR 信号通路，抑制肿瘤细胞增殖，精准打击致癌位点以发挥抗肿瘤作用。2005 年，吉非替尼作为第一代TKI类药物进入中国，改变了无数驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌患者的命运，相比化疗，吉非替尼使一部分患者获得了更长的无进展生存期（PFS）和更高的客观缓解率（ORR），显著降低EGFR 突变阳性患者的疾病进展风险。然而，随着TKI类药物的应用、患者服药时间的延长，靶向治疗最终难以逃避耐药，常常产生一些消极的副作用，包括痤疮样皮疹、甲沟炎、腹泻、肝损伤、口腔黏膜炎等，这对于患者的生活质量产生了较大的负面影响，降低了患者的依从性，影响了患者的抗肿瘤治疗。因此，如何延长患者的耐药时间、管理好TKI类药物导致的不良反应以及提高治疗质量就显得尤为重要。

在以西医为主导的抗肿瘤治疗中，不应忽视中医的作用。《EGFR-TKI 不良反应管理专家共识》[6]在指导临床医师治疗因服用靶向药物所致的不良反应时，已明确肯定了中医药在该领域的作用。中医药作为临床诊疗重要的组成部分，通过整体审察、诊法合参、病证结合的三大原则，从患者的整体情况出发，不拘泥于肿瘤本身，促进机体脏腑阴阳的平衡，疏通人体气血经络，从而达到提高免疫功能，稳定瘤体，改善症状，延长耐药时间等疗效，使患者在获得更长生存期的同时提高生活质量，最终在“扶正祛邪”的基础上实现“带瘤生存”的目的。既往很多研究显示，中药联合靶向药物治疗NSCLC 具有较好的减毒增效的作用。冯原等[7]将184 例晚期EGFR 突变型的NSCLC 患者随机分为研究组和对照组，对照组给予吉非替尼治疗，研究组给予补肺化瘀汤联合吉非替尼治疗，后续观察发现，接受补肺化瘀汤联合吉非替尼治疗的晚期NSCLC 患者获得了更好的近期生存情况，PFS延长，耐药时间更长。杨亮亮等[8]将90例晚期肺腺癌患者随机分为对照组和试验组，研究发现，加用扶正抗癌方的试验组患者不良反应发生率低于只用吉非替尼治疗的对照组，且患者的T 淋巴细胞水平及生活质量更高。另外，较多的临床试验[9-13]发现，在治疗吉非替尼所致的皮疹、口腔黏膜炎及腹泻时，根据患者症状表现，中药内服或外用均取得了令人满意的效果。

尽管古代医籍中未见肺癌之病名，但如“息贲”“肺痿”“肺花疮”“声喑”等与肺癌的症候十分相似。祖国医学认为，肺癌是由于正气内虚、邪毒外侵而引起，其发病与痰、热、虚、毒密切相关，诸邪胶结，日久形成肺部积块，以致肺失宣发与肃降。因此，肺癌是因体虚而引起的疾病，因体虚而导致邪实，是一种全身属虚，局部属实的疾病。而运用中医药治疗该病时，应把握扶正与祛邪的根本，通过“扶正”调动患者自身的免疫功能，疏通气血经络，调节脏腑阴阳的平衡，达到“阴平阳秘，精神乃治”的理想状态；运用“祛邪”攻击肿瘤细胞，净化机体微环境，从而实现控制瘤体、降低不良反应发生率、延缓转移、改善生活状态的目的。特别是晚期NSCLC患者，病程已久，若确诊时因瘤体过大或素体气虚已经失去手术机会，在维持自身免疫力的同时需要经受化疗或靶向等攻伐性治疗，中药作为重要的保守治疗和支持治疗的一种方式，应以“益气扶正”为指导，注意用药温和，固护气血，避免攻伐太过，以免出现气血亏虚、肝肾受损、髓海空虚等不良反应。中西医协同发展，减轻患者症状，改善患者生活质量，降低药物毒副作用，从而延长患者的生存时间。

六君子汤中，党参补脾益气以运中州，《本草正义》[14]云:“党参力能补脾养胃，润肺生津，健运中气，本与人参不甚相远。其尤可贵者，则健脾运而不燥，滋胃阴而不湿，润肺而不犯寒凉，养血而不偏滋腻，鼓舞清阳，振动中气，而无刚燥之弊。”现代药理研究[15]发现，党参多糖能减轻机体的免疫抑制，预防因免疫低下导致的白细胞减少，提高人体免疫力。白术燥湿利水、健脾益气。药理研究[16]发现，白术内酯I 可损伤癌细胞内DNA，抑制肿瘤细胞增殖。茯苓味甘性平，入肺、脾、小肠三经，可利水除痰，渗湿缓脾，茯苓配党参以补脾气，配半夏以助化痰。药理研究[17]表明，茯苓中所含有效化合物能抗侵袭，抑制DNA 拓扑异构酶活性而发挥抗肿瘤作用。法半夏、陈皮药性辛温，为燥湿化痰要药；甘草缓急止痛，补益脾气，调和诸药。研究[18]表明，甘草中的光甘草定、甘草总黄酮、甘草次酸等具有抗肿瘤活性，而且能保护肝脏以减轻药物所致的肝损伤。以上药物合为一方，益气祛痰，补而不滞，温而不燥。六君子汤历史悠久，是传统的中医经典名方之一，主治脾虚挟痰，气短咳嗽，痰白清稀，甚或呕吐，食欲不振等症，现代也多用于抗肿瘤治疗，依据患者具体情况进行灵活地加减化裁，取得了显著疗效[19-21]。目前对六君子汤的药理作用从整体、细胞和分子水平的实验室研究仍在进行，对其作用靶点及作用途径的研究也还在不断深入。随着科技的进步，肺癌治疗手段日益增多，疗效也有明显进步。中医药作为肿瘤的重要辅助治疗方法，在减轻患者症状，缓解靶向药毒副反应，延长患者带瘤生存时间，提高患者生活质量方面均显示了良好的前景，相信会在肿瘤综合治疗中发挥越来越重要的作用。

本研究主要观察中西医结合治疗晚期NSCLC脾虚痰湿证患者的临床疗效，共有118例患者接受试验，其中对照组57 例患者仅使用吉非替尼片靶向治疗，治疗组58 例患者在靶向治疗的基础上加用六君子汤治疗。结果表明，中西医结合治疗的患者KPS 评分得到了显著提高，疾病控制较好，不良反应发生率更低，无进展生存期更长，达到了9.33 个月，显示出规范使用六君子汤能够改善生活质量，延迟肿瘤进展，降低不良反应。从本研究的临床效果来看，在使用靶向药物治疗晚期NSCLC 时，联合中医药治疗，根据患者的临床症状适时调整用药方案，辨证选方，有助于延长生存期，减轻不良反应，使患者获益。但由于本研究样本量偏小，研究时间偏短，研究结果可能出现偏倚，有待后续进行大样本的长期追踪观察以获得更多的临床证据，并开展更深入的实验研究来加以验证其作用机制。