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血清抗磷脂酶A2受体抗体与特发性膜性肾病临床病理的关系及对疗效的影响

2021-01-21李文冬王静张艳琴王海生高颖颖

临床肾脏病杂志 2020年12期
关键词:滴度尿蛋白阴性

李文冬 王静 张艳琴 王海生 高颖颖

721000 宝鸡,陕西省宝鸡市人民医院肾病内科

特发性膜性肾病(idopathic membranous nephropathy,IMN)是导致成人肾病综合征的常见病因,M型磷脂酶A2受体 (M-type phospholipase A2 receptor,PLA2R)是IMN的主要抗原,抗PLA2R抗体已被认为是IMN的血清学生物标记物[1]。本研究回顾性分析106例IMN患者临床病理资料,以探讨血清抗PLA2R抗体与IMN临床病理的关系以及对治疗效果的影响。

资料与方法

一、一般资料

选择2017年1月至2019年1月宝鸡市人民医院肾内科经肾穿刺病理诊断为IMN的患者106例,其中男73例,女33例,年龄(51.2±15.2)岁,年龄范围22~78岁。排除以下患者:(1)继发性膜性肾病;(2)严重心肝疾病、恶性肿瘤及其他消耗性疾病、精神病患者;(3)数据不足及随访时间少于1年的患者。

二、研究方法

收集患者临床病理资料,抗PLA2R抗体滴度≥14 RU/ML为阳性组(72例,67.9%),抗PLA2R抗体滴度<14 RU/ML为阴性组(34例,32.1%),分析两组患者临床病理特点;治疗后随访1年,比较两组患者的疗效差异,分析阳性组抗PLA2R抗体滴度与治疗效果的相关性。

三、观察指标

包括性别、年龄、病程、血压、尿红细胞计数、血清白蛋白、血清肌酐、三酰甘油、总胆固醇、24h尿蛋白定量、血清抗PLA2R抗体滴度以及肾脏病理检查。

四、抗PLA2R抗体检测

采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测患者血清抗PLA2R抗体滴度,使用欧蒙试剂盒,按照说明书进行操作。

五、肾脏病理检查

肾穿刺活检标本行光镜、免疫荧光及电镜检查。观察指标包括:病理分期、球性硬化、节段性硬化、新月体形成、肾小管间质积分(katafuchi半定量评分)、免疫荧光肾小球IgG、IgA、IgM、C3、C1q的沉积、基底膜厚度。

六、治疗方法

所有患者均给予血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂降尿蛋白治疗,根据情况给予降脂、降压、抗血小板聚集、利尿等治疗,血清白蛋白<20 g/L给予抗凝治疗。尿蛋白>6 g/d,或尿蛋白3.5~6 g/d伴轻度肾损伤(肌酐<265 μmol/L)的患者给予免疫抑制治疗,首选泼尼松0.5 mg·kg-1·d-1联合环磷酰胺(0.8~1 g/月,累积量约6~8 g);对于有生育需求或拒绝使用环磷酰胺的患者给予泼尼松0.15 mg·kg-1·d-1联合他克莫司(起始0.05 mg·kg-1·d-1)治疗,他克莫司血药浓度维持在4~8 ng/mL。尿蛋白定量<3.5 g/d,或尿蛋白3.5~6 g/d且肾功能正常者,非免疫治疗观察6个月无好转,再选择上述一种方案治疗。

七、疗效标准

1.完全缓解 24 h尿蛋白定量<0.3 g,肾功能正常,且血清白蛋白>35 g/L。

2.部分缓解 24 h尿蛋白定量>0.3 g,但<3.5 g,或24 h尿蛋白定量较基线下降50%,且肾功能稳定(血肌酐较基线水平上升小于20%)。

3.未缓解 24 h尿蛋白定量>3.5 g且下降幅度小于基线水平50%[2]。缓解率=(完全缓解+部分缓解)/总观察人数。

八、统计学方法

采用SPSS21.0进行统计学分析,计量资料采用Mean±SD表示,样本均数采用独立样本t检验,非正态分布或方差不齐时采用非参秩和检验;计数资料以例数或百分比表示,应用χ2检验或Fisher确切概率检验;相关性研究采用Spearman相关性分析,P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、临床与病理资料分析

1.临床资料分析 抗体阳性组比阴性组血清白蛋白低(t=10.353,P=0.012),总胆固醇高(t=7.865,P=0.021),24 h尿蛋白定量大(t=7.156,P=0.028)。(表1)

表1 IMN患者临床资料分析

2.病理资料分析 抗体阳性组较阴性组患者基底膜更厚(t=6.593,P=0.032)。(表2)

表2 IMN患者病理资料分析

二、治疗效果分析

1.总体治疗效果 共纳入106例患者,完全缓解59例,部分缓解24例,无效23例,最终83例达到缓解,总缓解率78.30%。初始非免疫治疗共20例,治疗6个月后,完全缓解4例,部分缓解3例,共7例缓解,未缓解13例随后给予激素联合环磷酰胺或他克莫司治疗;激素联合环磷酰胺治疗共68例,完全缓解38例,部分缓解15例,缓解率77.94%;激素联合他克莫司治疗31例,完全缓解17例,部分缓解6例,缓解率74.19%。接受免疫抑制治疗的两组缓解率无统计学差异(χ2=0.168,P=0.682)。

2.抗PLA2R抗体阳性组与阴性组疗效比较 治疗12个月后血清抗PLA2R抗体阳性患者共缓解51例,缓解率为70.83%;阴性组共缓解32例,缓解率为94.12%。阳性组缓解率低于阴性组(χ2=7.370,P=0.007)。阳性组经治疗后抗体滴度及尿蛋白定量逐渐下降,血清白蛋白逐渐上升,治疗前后比较差异有统计学意义。(表3)

3.抗PLA2R抗体滴度与疗效的相关性分析 Spearman相关分析结果显示,血清抗PLA2R抗体阳性患者,其治疗前抗体滴度与临床缓解高度相关(r=0.812,P=0.012),抗体滴度低的患者更易得到临床缓解。

4.药物不良反应 环磷酰胺组5例感染,3例转氨酶升高,1例血白细胞下降;他克莫司组3例感染,2例转氨酶升高,2例血糖升高。患者不良反应均较轻,给予对症治疗及调整药物剂量后均缓解。

讨 论

近年来大量研究表明,PLA2R是IMN发病过程中的主要抗原,血清抗PLA2R抗体在IMN的发生、发展中起着重要作用[1]。血清抗PLA2R抗体阳性率约为50%~80%[2],本研究结果抗体阳性率为67.92%。不同研究的抗体阳性率不同可能与样本量、入组患者种族、地区、检测方法、疾病所处的时期、治疗方法等因素有关[3]。抗体阴性患者可能存在与发病相关的其他抗原,如1型血小板反应蛋白 7A 域和中性肽链内切酶[4]。此外,抗原的识别具有严格的构型依赖性,只与还原敏感的表位反应,因此可能存在未被发现的隐匿表位[5]。由于敏感度低,故阴性结果不能排除IMN,需行肾活检进一步评估。

目前关于抗PLA2R抗体与IMN患者病理关系研究较少,张亚琪等[6]研究表明抗PLA2R抗体阳性组与阴性组Ⅰ-Ⅱ期MN患者所占比例相当;庄永泽等[7]研究表明,抗PLA2R抗体阳性与阴性患者相比较,二者在病理分期、肾小球硬化、肾间质纤维化等方面无明显差异。本研究比较了抗PLA2R抗体阳性与阴性患者基底膜厚度,结果表明抗PLA2R抗体阳性患者基底膜厚度较阴性患者更厚,但样本量较少,还需大样本临床研究支持,其他病理表现与上述研究类似。

大量研究表明,血清抗PLA2R抗体与IMN患者疾病的活动度密切相关。Kim 等[8]研究表明,IMN患者抗PLA2R抗体滴度与尿蛋白呈正比,与肾功能、血清白蛋白呈反比。Radices等[9]研究表明IMN患者中抗PLA2R抗体阳性较阴性患者临床症状更加明显,尿蛋白量更大,血清白蛋白更低。本研究结果表明,抗PLA2R抗体阳性较阴性患者尿蛋白更高,血清白蛋白更低,与上述研究一致。抗体阳性组经治疗后,随着抗体滴度的下降,尿蛋白也逐渐下降,血清白蛋白上升,提示抗体滴度与病情活动密切相关。

Gerry等[10]研究表明,IMN患者血清抗PLA2R抗体出现早于临床症状,抗PLA2R抗体阴性或基线水平低的患者可能更易达到自发缓解,而抗PLA2R抗体基线水平高的患者,自发缓解可能性低。Hoxha等[11]研究表明抗PLA2R抗体滴度低的患者较滴度高的患者蛋白尿缓解率高,且达到蛋白尿缓解所需的时间更短。Ruggenenti等[12]对抗PLA2R抗体阳性患者给予利妥昔单抗治疗,结果表明抗PLA2R抗体阳性患者其缓解率与抗体滴度有关,抗PLA2R抗体滴度高的患者缓解率低。本研究中,治疗后抗PLA2R抗体阴性患者较阳性患者临床缓解率高,与上述研究结果一致,说明抗PLA2R抗体滴度与IMN患者预后密切相关。对于PLA2R抗体阴性或PLA2R抗体水平低的患者,如临床症状较轻,可先给予非免疫治疗并观察,如无缓解再考虑使用免疫抑制剂;对于高抗体滴度患者,不易自发缓解,且预后及疗效较差,应及时给予免疫抑制剂治疗,提高患者缓解率。此外,在患者治疗过程中,监测血清抗PLA2R抗体滴度,有助于判断患者病情活动度,及时调整治疗方案,避免免疫抑制剂量过大或过长时间的使用,增加不良反应。

近年来,利妥昔单抗治疗IMN也取得良好的临床效果[13],对于环磷酰胺及他克莫司治疗效果不理想的IMN患者可以考虑使用。

综上所述,本研究结果表明,与血清抗PLA2R抗体阴性患者比较,阳性患者临床症状更重,病理改变更突出,治疗后抗体阴性者比阳性者缓解率更高。血清抗PLA2R抗体与IMN预后密切相关,有助于判断病情,预测治疗反应。

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