托比司他治疗慢性肾脏病伴高尿酸血症的Meta分析

张治琴 张莲 查冬青 胡纯 王睿 吴小燕

430071 武汉，武汉大学中南医院肾内科

慢性肾脏病(chronic kidney diseases，CKD)是21世纪关注的全球性健康问题，是一种进展性、不可逆的疾病，并会导致终末期肾病，造成生活质量的下降和病死率的增高。因此，研究CKD的进展及恶化的危险因素极为重要。高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)被认为是加速CKD进展的重要因素，其机制与黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)激活、产生大量活性氧(reactive oxygen species，ROS)，造成内皮功能受损，引发炎症反应和破坏肾小管、肾小球功能有关。事实上CKD与HUA互为因果，CKD患者的低肾小球滤过率(estimate glomerular filtration rate，eGFR)和近端小管对滤过尿酸的功能失调会导致HUA，同时尿酸沉积于肾小管等肾组织会激活上述机制加重肾损伤。尿酸刺激肾小动脉的血管平滑肌细胞增殖会诱导肾小球高血压、肾血管阻力升高、肾素-血管紧张素系统(renin angiotensin system，RAS)的激活、肾血流减少导致肾动脉病变进而可能影响高血压，而肾小球滤过膜对血浆蛋白通透性增高和肾小管对滤出蛋白的回吸收障碍还会出现白蛋白尿。此外，CKD伴HUA者还伴有其他常见症状如肌酐清除率下降，尿素氮增高，炎症因子的增高等，最终疾病难以逆转，进展为尿毒症。

目前临床上常用的抑制尿酸合成的药物主要为XO抑制药，有别嘌呤醇、非布司他和托比司他，但别嘌醇抑制鸟嘌呤的形成，且干扰嘧啶代谢合成DNA，因此存在较多的不良反应[1-3]。非布司他是一种强大的XO抑制药，使用较小的剂量就能产生强大的XO抑制作用，而且不干扰嘌呤及嘧啶的代谢，因此不良反应比别嘌醇小，是现今应用广泛的降尿酸药物[4-5]。作为2013年在日本上市的新型XO抑制药，与非布司他49%会通过肾排泄，其余通过肝等排泄的比率而言，托比司他100%经过肝代谢和胆汁排泄，不会经过肾排泄，将大大减少肾脏负担，理论上更加适合肾功能不全的痛风患者[6-7]。本研究就已发表的符合标准的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)进行Meta分析评价托比司他对CKD伴HUA的有效性及安全性，从而给临床用药提供一定的参考。

资料与方法

一、文献检索及筛选

检索Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、生物医学文献数据库、万方及维普数据库中从建库至2020年5月关于托比司他治疗CKD伴HUA的研究，并研读其参考文献。英文检索词有Topiroxostat、chronic kidney disease(CKD)、hyperuricemia。中文检索词有托比司他、托匹司他、托吡司他、慢性肾脏病、高尿酸。中英文文献的检索均采用主题词及自由词相结合的方式进行。

由2名研究者独立对文献进行筛选，对比筛选结果，若存在意见分歧将由第3名研究员协助解决。文献纳入标准：(1)研究类型为RCT；(2)研究对象为符合诊断标准的CKD伴HUA患者；(3)研究目的为比较托比司他与安慰剂或传统药物治疗CKD伴HUA的疗效及安全性。排除标准：(1)非RCT或无对照实验；(2)涉及健康人群的临床试验；(3)随访时间不明确的实验；(4)重复实验。

二、文献提取

由2名研究者独立进行资料提取，提取的资料包括：(1)第一作者、发表年份等；(2)纳入研究样本量及患者基线特征；(3)试验组与对照组的干预措施；(4)结局指标包括尿酸(UA)、eGFR、收缩压(systolic blood pressure,SBP)、舒张压(diastolic blood pressure,DBP)、尿蛋白阳性事件和不良事件(adrerse event,AE)。

三、统计学方法

采用RevMan5.3软件进行统计学分析。连续性变量采用均数差(MD)作为效应指标，二分类资料采用比值比(OR)作为效应指标，区间估计均采用95%可信区间(95%CI)。通过χ2检验对纳入的研究进行异质性分析，若无明显异质性(P≥0.1，I2≤50%)，选用固定效应模型进行Meta分析，反之则选用随机效应模型进行Meta分析。采用森林图分析Meta分析中的异质性来源。对试验组(托比司他)和对照组以下的结局指标进行分析：(1)相对于基线平均尿酸水平的变化值；(2)相对于基线平均eGFR水平的变化值；(3)相对于基线平均SBP水平的变化值；(4)相对于基线平均DBP的变化值；(5)试验组和对照组尿白蛋白阳性发生情况；(6)试验组和对照组AE发生情况。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、检索结果

按要求共检索到263篇文献：Pubmed 72篇，cochrane library 37篇，Embase 104篇，web of science 52篇，知网、万方等2篇。剔除非临床研究或动物研究131篇，阅读摘要及题目后排除综述、会议论文、药代动力学，无法得到数据等文献129篇，最后得文献共7篇。文献筛选流程图见图1。

二、纳入文献的基本特征和质量评价

此Meta分析中，共纳入7篇文献，纳入研究基本特征见表1，其中两项是以非布司他作为对照的临床实验，RCT共6项，安慰剂对照实验有3项，两项实验对象是透析患者，两项实验对象是糖尿病肾病患者。文献风险偏倚评价见图2，纳入文献无测量偏倚、报告偏倚和其他偏倚，部分文献有选择偏倚和实施偏倚。

三、Meta分析的结果

1.对尿酸的影响 在涉及UA的研究文献中，共有4篇文献，178例患者，各研究间无统计学异质性(I2=0%，P=0.80)。采用固定效应模型进行Meta分析，结果表明托比司他降低CKD伴HUA的UA水平明显高于对照组(MD=-2.43，95%CI-2.67～-2.19，P<0.01)，见图3。有两篇文献与非布司他比较，共104例患者，两组间有统计学异质性(I2=97%，P<0.01)；采用随机效应模型进行Meta分析，表明托比司他与非布司他在CKD伴HUA中降UA效果无明显差异(MD=-1.09，95%CI-3.44～1.26，P=0.36)，见图4。

2.对eGFR的影响 在涉及eGFR的研究文献中，共2篇138例患者，各研究间无统计学异质性(I2=0%，P=0.83)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果表明托比司他对CKD伴HUA的eGFR无明显影响(MD=0.44，95%CI-4.25～5.13，P=0.85)，见图5。

3.对SBP的影响 在涉及SBP的研究文献中，共2篇191例患者，各研究间有统计学异质性(I2=52%，P=0.15)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果表明托比司他对CKD伴HUA的SBP无明显影响(MD=-4.02，95%CI-11.66～3.63，P=0.30)，见图6。

4.对DBP的影响 在涉及DBP的研究文献中，共2篇191例患者，各研究间无统计学异质性(I2=12%，P=0.29)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果表明托比司他对CKD伴HUA的DBP无明显影响(MD=-1.04，95%CI-4.54～2.46，P=0.56)，见图7。

5.对尿蛋白的影响 在涉及尿蛋白阳性率的研究文献中，共2篇168例患者，各研究间无统计学异质性(I2=0%，P=0.48)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果表明托比司他会使CKD伴HUA的尿蛋白阳性率降低(OR=0.33，95%CI0.11～0.97，P=0.04)，见图8。

6.对AE的影响 在涉及AE的研究文献中，共2篇187例患者，各研究间无统计学异质性(I2=62%，P=0.1)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果表明托比司他对CKD伴HUA的AE无明显影响(OR=1.57，95%CI0.54～4.55，P=0.41)，见图9。

表1 纳入文献基本特征

讨 论

越来越多的文献研究证明HUA与CKD、终末期肾脏病(end-stage renal disease，ESRD)的发生明显相关，所以将血清UA水平控制在正常范围，对CKD及ESRD的治疗有关键意义[15-16]。研究表明，UA对内皮细胞具有促炎反应，可降低内皮细胞一氧化氮(NO)水平，刺激C反应蛋白释放[17]。血清中的尿酸通过激活黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)加重肾脏损伤，XO的活化会促进ROS的产生及激活氧化应激，与高UA共同引起血管损伤和器官功能障碍，同时ROS降低NO的产生，激活血管紧张素-醛固酮系统，造成内皮细胞损伤及肾小管功能障碍[18]。另一方面，尿酸盐可激活炎症小体引发炎症，也加重肾小管损伤[19]。有研究主张XO抑制剂可能与降血压协同保护肾功能[20]。因此，XO抑制剂对CKD伴HUA有降UA作用，同时可以延缓CKD进展为ESRD。

托比司他，一种新型XO抑制药，与非布司他49%会通过肾排泄其余通过肝等排泄而言，其100%经过肝代谢和胆汁排泄，不会经过肾排泄，所以理论上比非布司他更加适合肾功能不全的痛风患者。本研究结果中，虽在前言中提及与肾功能相关的血压指标SBP、DBP和eGFR在托比司他组与对照组中未发现明显变化，但值得注意的是本研究发现非布司他能降低与肾功能相关的蛋白尿阳性率指标，一定程度上证实托比司他由于降UA和不通过肾排泄从而对肾脏起保护作用，同时托比司他与安慰剂对比AE的发生无明显差异，说明托比司他尚无AE发生率增高的证据。产生以上结果，认为可能是由于托比司他改善了CKD伴HUA患者肾小管上的尿酸沉积，因而改善肾小管对滤出蛋白的回吸收功能，同时托比司他不从肾的排泄即不涉及肾小球的滤过、肾小管的重吸收和分泌的过程，结合研究结果推测对肾小管的保护作用使蛋白尿阳性率下降。需承认样本及数据可获得性不够广泛，其研究结果还需要进一步验证，此Meta分析只是在已发表的数据中提取可比较的数据说明一些问题。由于有研究证明托比司他比非布司他具有成本优势，将托比司他用于CKD伴HUA中具有一定前景。

本研究也存在不足之处，此Meta分析纳入文献较少，样本量较少，且样本均来自日本；分析只录入了已发表文献，并未纳入灰色文献及会议报告等研究结果，可能存在发表偏倚；纳入的随机对照试验中，部分未明确交代随机化的具体实施方法及随机分配方案的隐藏；部分研究未采取双盲；可比较指标也不够全面，如未纳入对肝脏影响指标，且未能做到分亚组对CKD患者中透析和非透析患者、糖尿病肾病患者CKD和非糖尿病肾病患者CKD进行对比分析，对于可影响UA值的性别也未分组讨论；随访时间多在6个月左右，还可更进一步看随访数据。

综上所述，本研究通过对于托比司他治疗CKD伴HUA的Meta分析说明托比司他可明显改善CKD伴HUA的UA水平，且可以改善尿白蛋白阳性率，但在eGFR、SBP、DBP、AE中与对照组无明显差异。托比司他对于CKD伴HUA患者中的远期疗效和安全性还需进一步验证和评估。