枸橼酸铁治疗慢性肾脏病高磷血症疗效及安全性的Meta分析

王珊珊 温童 张欣洲

518000 深圳，暨南大学第二临床医学院

近二十年来，慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的患病人数在世界范围内不断增加。据统计全球成年人CKD患病率高达8%～16%，中国的CKD患病率为10.8%。目前CKD已成为日益严重的公共卫生问题，给公共健康资源带来了沉重负担[1-2]。目前认为，高磷血症是CKD患者心血管事件和死亡的独立危险因素[3]，同时磷代谢紊乱亦是慢性肾脏病-矿物质和骨异常(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)的中心环节。CKD-MBD的起始、进展和恶化均与磷代谢障碍密切相关。因此，血磷管理已成为改善CKD 患者预后的一个重要环节。2012年国际透析预后与实践模式研究显示，我国血液透析患者的高磷血症患病率为57.4%，腹膜透析患者的高磷血症患病率为47.4%，而血磷控制的达标率只有38.5%。因此，目前亟须寻找新的有效治疗措施来迎接这一项巨大的挑战[4]。枸橼酸铁是一种新型含铁磷结合剂。多项临床研究表明枸橼酸铁可有效降低CKD高磷血症患者的血磷水平，且对比其他非含钙磷结合剂，其拥有升高血红蛋白及补充铁储备的优势，可同时改善CKD患者的缺铁性贫血，降低患者对静脉注射铁剂和红细胞生成素刺激剂(erythropoietin-stimulating agents，ESAs)的需求[5-7]。然而，亦有研究显示，对比其他磷结合剂，枸橼酸铁的降磷作用并无优势甚至不如前者[8-10]。目前枸橼酸铁已在多个国家获批用于治疗CKD透析患者高磷血症，但在我国尚未获批上市。本研究通过Meta分析的方法系统评价枸橼酸铁治疗高磷血症的疗效及安全性。

资料与方法

一、文献纳入标准

纳入标准：(1)截止检索日期国内外已发表的关于枸橼酸铁治疗CKD高磷血症的疗效和安全性的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)文献，无论是否采用盲法；(2)研究对象为经临床诊断为CKD高磷血症的患者，年龄≥18岁，性别、种族不限；(3)干预措施为试验组使用枸橼酸铁，对照组服用安慰剂或其他磷结合剂。

二、文献排除标准

排除标准：(1)横断面研究、回顾性研究；(2)综述、信件等非一次文献资料；(3)动物实验、药理学等基础研究；(4)仅有摘要或数据不完整的文献资料、重复的研究；(5)患者合并其他脏器严重的急或慢性疾病、严重感染；(6)哺乳或妊娠期患者。

三、结局分析指标

(1)Δ血磷；(2)Δ血钙；(3)Δ全段甲状旁腺激素(intact-parathyroid hormone，iPTH)；(4)Δ成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23，FGF-23)；(5)Δ血红蛋白；(6)Δ血清铁蛋白；(7)Δ转铁蛋白饱和度(transferrin saturation，TSAT)；(8)Δ血细胞比容；(9)不良反应发生率。

四、检索资源与策略

检索Cochrane图书馆、Pubmed、EMBase、Web of Science数据库，检索时限为各数据库建库至2019年11月，以“ferric citrate”“ferric-citric acid”“ferric citrate hydrate”“JTT-751”“Chronic kidney disease”“Chronic Renal Insufficiencies”“Chronic Renal Diseases”“Hyperphosphatemia”“Hyperphosphatemia”等为检索词，并追溯纳入文献的参考文献。检索策略选用主题词结合自由词的方式。

五、资料提取与质量评价

用EndNote X8软件对文献去重后，阅读文献题目、摘要及全文，然后根据纳入与排除标准筛选纳入文献并对纳入的文献进行质量评价。提取文献内容：(1)纳入研究的基本信息，包括第一作者、发表年份；(2)研究对象的基本特征，包括两组患者的例数、年龄、肾功能分期、干预措施、基线血磷、治疗时间。根据Cochrane协作网的偏倚风险评价标准进行评价：(1)随机分配方法；(2)分配方案隐藏；(3)盲法的实施；(4)结果数据的完整性；(5)选择性报告研究结果；(6)其他偏倚来源。以上过程由2名研究者独立完成，出现不一致时通过双方讨论或请第3位研究者进行文献评价分析。

六、统计学方法

应用Cochrane协作网提供的RevMan5.3统计软件进行Meta分析。结局指标若为二分类变量，则运用比值比(odds ratio，OR)进行分析；若为连续型变量，则采用均数差(mean difference，MD)进行分析。所有统计量均采用95%可信区间(confidence interval，CI)表示。对各研究结果间的异质性采用χ2进行分析，并结合CochranQ检验、2检验分析是否存在异质性。若P≤0.1，2≥50%，判为存在明显异质性，采用随机效应模型进行分析;反之，采用固定效应模型进行合并。异质性较大时，寻找异质性来源并对相关因素进行亚组分析，或进行描述性分析。

结 果

一、纳入研究的基本文献信息

初次共检索出211篇文献，根据纳入与排除标准筛选，最终纳入11篇RCT[5-15]，具体流程见图1。纳入的RCT共计1 906例患者，其中有6项试验将枸橼酸铁与安慰剂进行比较，余5项试验为枸橼酸铁与其他磷结合剂比较[8-12]。所纳入试验的研究持续时间为4到52周不等。纳入的患者为CKD 3～5期或透析(血液透析或腹膜透析)患者。纳入研究的文献基本信息见表1。

表1 纳入研究的文献基本信息

二、质量评价

纳入的11篇RCT中，有6篇明确描述了随机分配和分配方案隐藏过程[5- 6，9-11，14]，有1项交叉研究因存在洗脱期后血磷水平不平衡问题评估为高风险[12]，余项未提及随机化及分配隐藏情况；有5项研究采用了开放标签设计[6，9-11，14]，可能引起不良反应报告相关的研究者或受试者偏倚；除1项研究因数据丢失率较高(对照组66.7%，试验组18.4%)评估为高风险外[15]，其余研究数据均完整。利用RevMan5.3软件绘制的纳入文献偏倚风险评估图见图2～3。

三、Meta分析结果

1.CKD-MBD相关参数变化 11项研究均比较了试验组与对照组血清磷的变化情况，异质性检验结果显示，P<0.1，I2>50%，故采用随机效应模型进行分析。总体来看，与对照组相比，枸橼酸铁的降磷效果更佳[MD=-0.66，95%CI(-0.77，-0.55)，P<0.01]。根据对照组药物为安慰剂或其他磷结合剂进行亚组分析后显示，对比安慰剂，枸橼酸铁可有效降低血磷[MD=-0.97，95%CI(-1.10，-0.84)，P<0.01]，而枸橼酸铁与其他磷结合剂相比的血磷变化差异无统计学意义[MD=0.10，95%CI(-0.11，0.30)，P=0.36](图4)。

9篇文献分析了血钙的变化情况[6-13，15]，枸橼酸铁组与对照组的血钙变化差异无统计学意义[MD=0.02，95%CI(-0.11，0.16)，P=0.73]。对比接受安慰剂的患者，接受枸橼酸铁治疗的患者的血钙从基线至治疗结束的变化为0.18 [95%CI(0.08，0.29)，P<0.01]，枸橼酸铁与其他磷结合剂比较差异无统计学意义[MD=-0.11，95%CI(-0.31，0.09)，P=0.30](图5)。

亦有9篇文献报告了iPTH的变化情况[5-13]，枸橼酸铁组与对照组的iPTH变化差异无统计学意义[MD=-7.68，95%CI(-25.07，9.70)，P=0.39]，但与安慰剂相比，枸橼酸铁降低血清iPTH的作用显著[MD=-23.24，95%CI(-35.22，-11.25)，P<0.01]，枸橼酸铁与其他磷结合剂比较差异则无统计学意义[MD=-20.97，95%CI(-1.37，43.30)，P=0.07](图6)。5篇文献报告了血清FGF-23的变化情况[5，7，10-11，13]，其中有2篇文献中的结果因数据较大在本研究中以对数转换后的形式表示[10-11]。对比安慰剂，枸橼酸铁可降低血清FGF-23[MD=-15.36，95%CI(-30.43，-0.28)，P=0.05]，枸橼酸铁组与其他磷结合剂组之间的差异无统计学意义[MD=-0.22，95%CI(-0.58，0.14)，P=0.23](图7)。

2.铁代谢与贫血相关参数变化 9篇文献报告了血红蛋白及血清铁蛋白的变化情况[5-8，10-13，15]，枸橼酸铁组与对照组的血红蛋白[MD=0.60，95%CI(0.37，0.82)，P<0.01]及血清铁蛋白[MD=88.24，95%CI(53.80，122.67)，P<0.01]变化差异均有统计学意义。枸橼酸铁组的患者从基线到治疗结束时的血红蛋白变化大于安慰剂组[MD=0.56，95%CI(0.32，0.80)，P<0.01]及其他磷结合剂组[MD=0.62，95%CI(0.16，1.08)，P<0.01](图8)。此外，枸橼酸铁升高血清铁蛋白的作用亦大于安慰剂[MD=108.74，95%CI(42.42，175.06)，P<0.01]及其他磷结合剂[MD=66.96，95%CI(42.10，91.82)，P<0.01](图9)。

另有8篇文献显示[5-8，10-11，13，15]，枸橼酸铁组与对照组的TSAT变化差异有统计学意义[MD=10.65，95%CI(7.21，14.09)，P<0.01]，枸橼酸铁治疗后的TSAT水平变化大于安慰剂[MD=12.02，95%CI(8.06，15.98)，P<0.01]及其他磷结合剂[MD=8.41，95%CI(0.72，16.10)，P=0.03](图10)。

4篇文献报告了血细胞比容的变化情况[8，10-12]，结果显示枸橼酸铁与其他磷结合剂比较差异有统计学意义[MD=1.67，95%CI(0.45，2.89)，P<0.01]。(图11)

3.不良反应发生率 9项研究分析了腹泻的发生率[5-8，10-13，15]，采用固定效应模型(P=0.14，I2=35%)，枸橼酸铁组比对照组腹泻发生率更高[OR=2.82，95%CI(1.50，5.31)，P<0.01]，接受枸橼酸铁治疗的患者中腹泻发生率为13.3%(图12)。

7项研究报告了便秘发生率[5-8，10-12，15]，采用随机效应模型(P<0.01，I2=72%)，枸橼酸铁组与对照组比较差异无统计学意义[OR=1.62，95%CI(0.52，5.01)，P=0.40]，接受枸橼酸铁治疗的患者便秘发生率为0.85%(图13)。

5项研究报告了腹胀发生率[6，8，12-13，15]，采用固定效应模型(P=0.36，I2=8%)，枸橼酸铁组与对照组比较差异无统计学意义[OR=1.82，95%CI(0.72，4.96)，P=0.20]，接受枸橼酸铁治疗的患者中便秘发生率为0.29%。(图14)

4.发表偏倚 观察本研究漏斗图中线两侧的分布对称性较差，提示可能存在一定程度的发表偏倚，其原因可能是由于所纳入研究多为小样本研究引起方法学质量不等及干预措施效果差异。(图15)

讨 论

高磷血症的治疗主要包括饮食限磷、充分透析和使用磷结合剂。由于饮食治疗难度较大，而透析治疗效率有限，使用磷结合剂已经成为一项重要治疗手段。目前用于治疗CKD高磷血症的磷结合剂有含铝磷结合剂、含钙磷结合剂及非含钙磷结合剂。含铝磷结合剂因长期使用存在铝中毒风险，目前较少使用。过去含钙磷结合剂因其价格低廉及耐受性好被广泛使用，然而研究发现其长时间使用具有导致高钙血症的风险，进一步出现异位钙化等不良反应。非含钙磷结合剂包括司维拉姆、碳酸镧、含铁磷结合剂和考来替兰，能有效控制血磷水平的同时不增加钙负荷，从而降低患者血管钙化及心血管死亡的风险[16-17]，但因价格高昂及消化道不良反应发生率较高等原因而使用受限[18]。枸橼酸铁作为一种新型含铁磷结合剂具有降低血磷及改善肾性贫血的双重优势，其结构中的三价铁与胃肠道中的膳食磷结合形成不溶性磷酸铁沉淀并被排泄，从而降低肠道磷的吸收并降低血磷水平，还可作为口服铁剂补充铁储备[19]。本研究结果显示，与对照组相比，枸橼酸铁更有效地降低了CKD高磷血症患者的血磷，并降低了血清iPTH及FGF-23水平。高磷血症是CKD患者心血管事件和死亡的独立危险因素。iPTH及FGF-23是CKD患者终末期肾病、全因死亡率及心血管事件的重要预测因子[20-22]，这提示了枸橼酸铁可能具有降低CKD患者的全因死亡率、心血管事件发生率的作用。枸橼酸铁的降磷作用与其他磷结合剂(包括含钙及非含钙磷结合剂)相当，而与其他磷结合剂相比，枸橼酸铁对血钙的调节呈降低趋势，但两组之间的差异并无统计学意义，推测其原因可能为磷结合剂组药物包含含钙及非含钙磷结合剂。此外，研究结果显示枸橼酸铁还可作为口服铁剂改善CKD患者贫血，具体表现为升高CKD患者的血红蛋白、铁蛋白、TSAT及血细胞比容。铁缺乏及贫血在晚期CKD患者，尤其是透析患者中十分常见。现有研究表明，与口服铁剂相比，静脉注射铁剂治疗具有更高的感染和心血管并发症风险[23-24]，且口服铁剂比静脉注射铁剂具有更高的依从性，因此枸橼酸铁亦增加了肾性贫血患者的治疗选择。在安全性方面，与其他铁制剂一样，枸橼酸铁主要有腹泻、便秘和腹胀等消化道不良反应。与对照组(包括安慰剂及其他磷结合剂)相比，枸橼酸铁的腹泻发生率更高，便秘和腹胀发生率则在两组之间差异没有统计学意义，其中与盐酸司维拉姆对比，接受枸橼酸铁的患者的便秘发生率更低，因此枸橼酸铁不失为CKD高磷血症合并便秘患者的更优选择。

本研究通过严格的Meta分析方法，对纳入的11篇随机对照研究结果数据进行统计分析，为临床上使用枸橼酸铁治疗CKD患者高磷血症的疗效及安全性提供的一定的循证医学证据。但本研究仍然存在一定的局限性。首先，纳入的研究治疗及随访周期较短，缺乏心血管并发症及病死率等远期临床结局的数据；其次，本研究纳入文献的研究人群大多为透析患者，非透析患者的数据较少，对临床指导非透析患者使用枸橼酸铁的依据不足；再次，本研究纳入的RCT的阳性对照组的磷结合剂种类较少，未能充分体现枸橼酸铁的疗效；最后，部分结果显示研究间异质性较大，其部分原因可能是由于枸橼酸铁的给药剂量不等以及不排除同时使用ESAs及静脉注射铁剂。未来仍需更大样本量及更长治疗周期的前瞻性RCT研究来进一步证实目前的结论。