哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠中医证候规律及与血清胃泌素、D-二聚体和营养水平相关性研究

张双胜， 仝金斋， 钟春毅， 余月华， 胡紫光

（1.江门市中心医院中医科，广东江门 529030；2.江门市中心医院呼吸科，广东江门 529030）

支气管哮喘（简称哮喘，asthma）和慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）均为严重影响公共健康的常见重大疾病，给家庭和社会带来沉重的负担。虽然均表现为气流受限，但两者有不同的发病机制，研究发现临床中部分患者同时具有哮喘和COPD的特点，要明确区分很困难。因此，2014 年全球慢性阻塞性肺疾病防治倡议（GOLD）和全球哮喘防治倡议（GINA）中提出了哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（asthma-COPD overlap syndrome，ACOS）的概念，2017年改为哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠（asthma-COPD overlap，ACO）[1-2]。研究发现，与单纯COPD 相比，ACO 患者急性发作更频繁，且具有更高的病死率。最新研究[3]显示，在既往诊断为COPD 的患者中有高达30%以上存在ACO，因此，提高对ACO 的认识具有重要的意义。而中医学对该病的证治研究很少。基于此，本研究以血清胃泌素（gastrin，GAS）、血浆D-二聚体（D-dimer，D-D）及营养状况为切入点，探讨ACO 的中医证治规律，并与单纯的COPD 相比较，为中医精准辨治ACO提供客观依据，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象选择2019年1月至2020年5月在江门市中心医院呼吸科和中医科就诊的，年龄在40 岁以上，符合2017 年GINA 指南诊断规范[4]的COPD 和ACO 患者各50 例。本研究符合医学伦理学要求并通过江门市中心医院伦理委员会审查。

1.2诊断标准（1）西医诊断标准：参照2017 年GINA 指南[4]中有关COPD 和ACO 的诊断规范。（2）中医辨证标准：参照田德禄主编的全国高等中医药院校教材《中医内科学》[5]中有关中医辨治哮喘、肺胀的证候特点，提取证候要素，分为以下典型3 型：①痰浊蕴肺：咳喘反复发作，晨起咳甚，咳声重浊，痰多，痰粘腻，色白或带灰色，胸闷气憋，痰出则咳喘减轻，常伴体倦，脘痞，大便时溏，舌苔白腻，脉濡滑。②痰热郁肺：咳逆喘息气粗，痰黄或白，粘稠难咯，胸满烦躁，或发热汗出，或溲黄便干，口渴欲饮，舌质暗红，苔黄或黄腻，脉滑数。③肺肾亏虚型：不同程度喘促短气，或动则喘甚，气怯声低，咳声低弱，咳痰量少，自汗畏风，平素易感冒，舌淡红，脉弱。

1.3纳入标准①于2019年1月至2020年5月期间在江门市中心医院呼吸科和中医科接受治疗；②年龄在40 岁以上；③符合COPD 和ACO 的诊断标准和相关的中医辨证标准；④愿意配合本研究相关检查的患者。

1.4排除标准①合并有肺部恶性肿瘤、活动性肺结核的患者；②孕妇或哺乳期患者；③合并有严重肝、肾功能损害的患者；④不愿意接受本研究相关检查的患者。

1.5观察指标和检测方法①血清GAS 测定：清晨空腹抽静脉血2 mL，置入干燥管中，分离血清，采用化学发光免疫法检测。②血浆D-D测定：清晨空腹抽静脉血2 mL，乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，分离血浆，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测。③外周血总淋巴细胞计数（peripheral blood lymphocyte，PBL）测定：采用血细胞自动分析仪检测。④血浆前白蛋白（prealbumin，PA）测定：清晨空腹抽血2 mL，EDTA抗凝，采用比浊法测定。

1.6统计方法应用SPSS 20.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料符合正态分布的采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t 检验；不符合正态分布的采用中位数和四分位间距[M（QL，QU）]表示，组间比较采用非参数秩和检验。计数资料采用例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验。所有检验均为双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 慢性阻塞性肺疾病（COPD）与哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠（ACO）组患者血中GAS、PA、PBL、D-D水平比较Table 1 Comparison of serum levels of GAS，PA，PBL and D-D in COPD patients and ACO patients [±s或M（QL，QU）]

表1 慢性阻塞性肺疾病（COPD）与哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠（ACO）组患者血中GAS、PA、PBL、D-D水平比较Table 1 Comparison of serum levels of GAS，PA，PBL and D-D in COPD patients and ACO patients [±s或M（QL，QU）]

①P＜0.05，与COPD组比较

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表2 慢性阻塞性肺疾病（COPD）与哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠（ACO）组患者的中医证型分布情况比较Table 2 Distribution of TCM syndrome types in COPD patients and ACO patients [例（%）]

2 结果

2.12组患者的基线资料比较单纯COPD组50例患者中，男性35 例，女性15 例；平均年龄为（69.8±12.6）岁。ACO组50例患者中，男性30例，女性20 例；平均年龄为（69.6 ± 9.9）岁。2 组患者的性别、年龄等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2 组患者的基线特征基本一致，具有可比性。

2. 22 组患者血中GAS、PA、PBL 和D-D 水平比较表1结果显示：ACO组血中GAS、PBL水平高于单纯COPD 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；而PA 水平有高于单纯COPD 组趋势、D-D水平有低于单纯COPD组趋势，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 2组患者的中医证型分布情况比较表2结果显示：ACO 组患者中，痰浊蕴肺型17 例（占34.0%），痰热郁肺型20 例（占40.0%），肺肾亏虚型13例（占26.0%）；COPD组患者中，痰浊蕴肺型18例（占36.0%），痰热郁肺型18例（占36.0%），肺肾亏虚型14 例（占28.0%）；组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 ACO组患者不同中医证型间GAS、PA、PBL、D-D水平比较表3结果显示：ACO组患者不同中医证型间GAS 表达水平不同，其中痰浊蕴肺型最高，痰热郁肺型次之，肺肾亏虚型最低，组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05），提示血清GAS水平与ACO 中医证型具有相关性。ACO 组患者不同中医证型间PA表达水平不同，痰热郁肺型低于痰浊蕴肺型及肺肾亏虚型，提示ACO 患者不同中医证型之间的营养储备存在差异（P＜0.05）。而在PBL方面，肺肾亏虚型略高于其他2型，在反映机体纤溶水平的D-D 方面，痰热郁肺组型略高于其他2 型，但组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠（ACO）患者不同中医证型间GAS、PA、PBL、D-D水平比较Table 3 Comparison of serum levels of GAS，PA，PBL and D-D in ACO patients with various TCM syndrome types [±s或M（QL，QU）]

表3 哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠（ACO）患者不同中医证型间GAS、PA、PBL、D-D水平比较Table 3 Comparison of serum levels of GAS，PA，PBL and D-D in ACO patients with various TCM syndrome types [±s或M（QL，QU）]

①P＜0.05，不同证型组间比较

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3 讨论

支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）都是严重影响公共健康的重大疾病，均表现为气流受限，其临床特点、发病机制和治疗方法不尽相同。研究发现，临床中相当部分患者同时具有哮喘和COPD 的特性，要明确区分为哮喘或COPD 很困难，因此，越来越多的学者提出哮喘和COPD并存的观点。就这一问题，2014 年的GOLD 和GINA在其指南中提出了哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（ACOS）的概念[1，2]，倾向认为ACOS 是一个特异的独立临床疾病。随后为进一步提高临床医师对哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠现象的认知，2017年的GOLD 和GINA 指南更改为哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠（ACO），指南的提出重点在于强调ACO的重要性，以便临床医生及早对患者进行个体化治疗[6]。研究发现，与单纯的COPD 相比，ACO 患者表现为急性发作更频繁，重复住院率更高，其疾病严重程度、并发症、病死率也更高。频繁的急性加重和反复住院使ACO 患者每年产生的医疗费用是单纯哮喘患者的6倍，为单纯COPD患者的3倍，给患者和社会带来沉重的负担[2]。既往研究[7]发现患者营养免疫状况与COPD预后相关，病情越重，营养不良和免疫功能低下的发生率就越高，患者的反复住院率和死亡率也相应增高。中医学认为，营养状况和机体免疫力与“脾胃”运化功能密切相关，盖因脾胃为“后天之本”“气血生化之源”，后天的一切均来源于脾胃所运化的水谷精微物质。且脾（胃）与肺为“母子关系”，研究[7]发现培土生金法可改善该病患者的营养免疫状况，提高患者的生活质量。胃泌素（GAS）又称为促胃液素，其主要成分GAS-17 可促进胃肠道的分泌功能，以及促进胰岛素和降钙素的释放，进而促使胃的排空减慢。有研究[8]显示，GAS 与中医“脾虚”证相关，GAS 是“脾虚”证可能的分子机制指标之一。还有研究[9-10]显示，GAS 与肺部炎症性疾病如哮喘、慢性支气管炎、肺心病等相关。本研究结果显示：ACO 组患者的GAS 表达水平高于单纯COPD 组，差异有统计学意义（P＜0.05），同时与机体免疫相关的外周血总淋巴细胞计数（PBL）也高于COPD 组（P＜0.05）；而营养储备指标前白蛋白（PA）和反映机体纤溶水平的D-D，2组之间差异无统计学意义（P＞0.05），显示ACO 与单纯COPD患者处于不同的免疫状态，GAS可能以免疫调节机制参与了ACO 的发病，其中的确切机制值得深入研究。

关于ACO 的中医学认识，诸家尚未有共识，有关该病的中医证候规律、治疗方法及现代机制研究的报道很少。虽然根据临床表现可参考“肺胀”“哮证”等进行治疗，但终究缺乏精准辨治的理论和实践[11]。中医认为，久咳、久喘、久哮使肺脏受损，导致气还肺间，胸膺胀满，形成肺胀。ACO和COPD一样均存在不可逆气流阻塞，肺处于过度充气状态，属于中医“肺胀”范畴。肺胀以肺、脾、肾三脏亏虚为本，痰饮、瘀血为标，痰瘀贯穿疾病的始终。本研究结果显示，反映机体高凝状态的D-D 水平在二者之间及ACO 中医各证型之间差异均无统计学意义（P＞0.05），与文献[12]报道的结果略有差异。中医证候方面，按“肺胀”提取证候要素，分为痰浊蕴肺、痰热郁肺、肺肾亏虚3型，ACO组和单纯COPD组的中医证型构成比组间差异无统计学意义（P＞0.05），提示有必要对ACO 的证候作进一步的细化研究。ACO 组患者的不同中医证型血清GAS 表达水平及血浆PA水平在痰浊蕴肺、痰热郁肺及肺肾亏虚型之间有统计学差异（P＜0.05），而外周血PBL 在不同中医证型之间无统计学差异（P＞0.05），提示不同中医证型之间的营养状况不同，GAS、前白蛋白可能是ACO中医证候的物质基础之一。

ACO 概念提出的时间不长，全球范围内尚未达成共识，国内也无ACO 的大规模系统性研究，但ACO 和单纯COPD 存在不同发病机制已被广大学者所接受，故ACO 的防治与单纯COPD 应有所区别，中医辨证治疗也应有所不同。由于本研究样本量较小，故其确切的结论有待进一步开展多中心、大样本的临床研究加以证实。