铝中毒与减缓的研究进展

纪琦琪 韩领 夏晓洋 向霞

摘 要：对国内外铝中毒及减缓方面的研究进展进行综述，为降低及控制铝毒性的深入研究及产品开发提供科学依据。

关键词：铝;毒性;减缓;植物源性化合物

铝（Al）因其良好的理化性质被广泛应用于食品、医疗、日化用品，以及工农业生产等方面[1]。研究发现，与铝长期接触可以在体内蓄积，严重会出现慢性中毒症状[2]。1989年世界卫生组织（WHO）和联合国粮农组织（FAO）将铝正式作为有毒食品污染物加以管控，并将人体铝的周摄入量标准定为7 mg/kg BW[2]，2011年又将限量值修改为不得超过2 mg/kg BW[3]，2012年欧盟委员会再次将铝允许周摄入量降低到1 mg/kg BW[4]。本文综述国内外关于铝中毒与减缓的研究进展。

1 人体铝中毒途径

膳食暴露为人体铝中毒最常见的途径[5]。按照2006年出台的国标GB 5749—2006《生活应用水卫生标准》进行评价，铝的限量值≤0.2 mg/L为合格[2]。岑琴等[6]调查显示，除茶叶外的其他纯天然蔬菜、水果、粮食谷物及动物性食品中铝含量较低，面点制品和油炸制品等经过加工食品中普遍铝含量较高，成为膳食性摄入铝的主要途径。同时铝制炊具也被证实危害人体健康，也成为膳食摄入导致铝中毒的重要因素之一[7]。

2 铝中毒作用

人体接触铝后，铝离子通过胃部进入肠道，在中性pH值下形成不溶的氢氧化铝沉淀，大部分随排泄粪便，小部分用于吸收[8]、散布并蓄积在各组织器官中，从而对人体各系统产生毒性作用。

2.1 神经系统影响

大脑是铝中毒的主要靶器官，铝穿透血脑屏障（BBB），进入中枢神经系统（CNS）干扰大脑的意识与记忆功能[9]，导致人类和动物视觉运动协调失灵，认知能力、逻辑能力下降、记忆力下降，以及行动迟钝等，重则诱发阿尔茨海默症（AD）[10]、帕金森症（PD）[11]、透析性脑病（DE）[12]等神经系统疾病。Yang等[13]研究发现，铝导致大鼠脑内海马体树突棘丢失引起认知功能障碍，抑制肌动蛋白磷酸化，切断肌动蛋白张力丝，干扰Rac1/cofilin信号通路。王继芬等[14]研究发现，与正常组相比，染铝组大鼠的海马CA3区锥体细胞胆碱乙酰转移酶阳性神经元显著减少且尼氏染色较浅，说明铝中毒减少了乙酰胆碱的释放，从而损害大鼠学习记忆功能。

2.2 免疫系统影响

铝广泛应用于疫苗等许多医药产品，铝中毒可影响免疫能力[15]。富含淋巴细胞、巨噬细胞的脾脏是体液和细胞免疫的中心。Omran等[15]通过血液毒性和免疫毒性实验发现，相较于对照组，铝处理组雌鼠的脾脏重量显著增加，免疫球蛋白IgG水平明显升高，但红细胞数和血红蛋白浓度显著降低。Hu等[16]采用40只5 w龄Wistar大鼠为研究模型，证实铝能抑制脾脏中T淋巴细胞亚群以及T、B 淋巴细胞的增殖，且作用与铝浓度呈负相关。Zhu等[17]喂食雄性Wistar大鼠含铝饮用水120 d后发现，大鼠血清中的酸性非特异性活性酯酶（ANAE+）、白细胞介素2（IL-2）以及肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平显著降低，表明铝抑制细胞免疫功能。

2.3 生殖系统影响

研究证实，铝中毒会对睾丸激素水平，睾丸组织形态学和精子参数等生殖系统产生负面影响[18]。兰贵斌等[19]临床研究表明，染铝组的精子活力和存活率明显低于对照组，与早老素相关菱形蛋白（PARL）水平呈正相关;精子畸形率则显著高于对照组且与PARL水平呈负相关。王楠等[20]研究表明，含铝饮用水喂食大鼠120 d后，染铝组血清中的雌激素、孕激素与对照组相比显著降低，说明铝可以抑制雌性生殖功能。

2.4 骨骼系统影响

骨骼是铝中毒的主要靶器官之一，铝在骨骼中积累会扰乱钙、磷代谢，破坏骨骼微结构，抑制骨基质的合成，增加多发性骨折、骨质疏松症等骨骼疾病产生的风险[21-22]。钙稳态是成骨细胞（OB）功能和活性正常的必要条件[23]，而Ⅰ型胶原（CoLⅠ）、碱性磷酸酶（ALP）和非胶原蛋白骨钙素（BGP）作为衡量成骨作用的金指标被广泛应用于骨科临床诊断[24]。Song等[25]研究三氯化铝（AlCl3）对大鼠OB矿化过程的动态影响，结果显示，随着染铝时间的延长，钙磷代谢平衡被扰乱，骨特异性碱性磷酸酶（B-ALP）等矿化调节因子表达降低，表明AlCl3可抑制OB矿化。韩彦飞等[24]研究发现，铝可引發大鼠OB内的Ca2+浓度升高，扰乱钙稳态，同时降低大鼠OB中ALP 活性、减少BGP分泌量，下调CoLⅠ及 BGP mRNA表达，抑制大鼠OB的活性及功能。

3 铝中毒减缓研究

植物源性化合物是一类从植物中提取且对人体健康产生作用的物质，具有优异的抗氧化性、安全性和可溯源性。在细胞和动物层面挖掘植物源性化合物在铝中毒减缓方面的应用价值取得了一定进展。

3.1 细胞层面铝中毒减缓

3.1.1 抗氧化应激途径 人体正常代谢产生的自由基可以被自身存在的抗氧化系统消除，且自由基的产生与消除处于动态平衡的状态。铝致细胞中毒后会破坏该平衡，导致机体处于氧化应激状态，而氧化应激是神经系统疾病生理过程中的重要环节之一，与神经退行性疾病的发病机理有关[26]，也是挖掘铝抑制剂的重要途径。Wang等[27]研究发现，圣约翰草中提取的贯叶金丝桃素（HF）能有效保护大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤细胞（PC12）以及人神经胶质瘤细胞（SH-SY5Y）免受麦芽酚铝（Al-malt）诱导的神经毒性，实验显示，HF通过增强超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性，抑制活性氧自由基（ROS）的形成，降低线粒体膜电位以及细胞色素C的释放，抑制细胞凋亡。Cheng等[28]通过检测绿原酸（CGA）对巨噬细胞（Raw264.7）氧化应激指标的影响，发现施用CGA（150 μg/mL）显著降低了细胞因铝中毒而增加的丙二醛（MDA）水平，且分别使SOD、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽（GSH）水平分别提高了68.9%、45.3%和39.7%，说明CGA能有效提高Raw264.7细胞的抗氧化活性以此减缓铝毒性。

3.1.2 減轻免疫毒性及炎症反应途径 T淋巴细胞是体液和细胞免疫的主要参与者，可以分为CD4+、CD8+等不同亚群。CD4+/CD8+的比例可用来衡量机体的免疫状态，比例降低表明存在免疫抑制状态[29]。CD+8被称为T抑制淋巴细胞，可以直接抑制T淋巴细胞的活性，从而阻碍细胞免疫[17]。Yu等[30]研究发现，在染铝大鼠淋巴细胞中，褪黑激素（MT）上调CD4+/CD8+的比例同时下调CD+8表达，表明MT治疗可减缓铝致细胞免疫毒性。白细胞介素（IL）作为一种蛋白性调节因子，可调节机体免疫反应、增强免疫功能，以及在炎症反应中起重要作用[31]。Mathiyazahan等[32]研究发现，余甘果（EoT）预处理显著减弱了Al-malt诱导的SH-SY5Y细胞中炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β表达，减轻炎症反应为SH-SY5Y细胞提供保护作用。Zhuang等[33]以体外培养的大鼠淋巴细胞作为研究对象，发现去铁酮（DFP）可作为金属螯合剂有效改善铝致淋巴细胞分泌IL-2的能力。Cheng等[28]研究发现，使用CGA和AlCl3处理24 h的Raw264.7细胞内一氧化氮（NO）的水平显著低于单独用AlCl3处理的细胞，而NO作为第二信使分子可调节细胞功能并参与人体炎症反应，这表明CGA具有一定免疫作用，能修复AlCl3诱导的Raw264.7细胞损伤。

3.1.3 调节信号转导通路 信号转导通路是指将分子信号由细胞膜外传入细胞内发挥效应的一系列酶促反应路径。目前研究认为，蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3（PKB/GSK-3β）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）[34]作为生命体重要的信号转导途径参与了铝介导的神经毒性。PKB也称为Akt，是丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，它和GSK-3β在细胞过程中发挥关键作用[35]。Huang等[36]发现，HF可以调节Akt/GSK-3β信号转导途径，减弱Al-malt诱导的PC12细胞Aβ产生和Tau磷酸化，进而减缓神经细胞铝中毒。MAPK通路主要由细胞外调节蛋白激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶/应激活化蛋白激酶（JNK/SAPK）和p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）3条MAPKs级联反应信号转导途径组成[37]。Cheng等[28]使用CGA（37.5、75、150 μg/mL）分别使染铝巨噬细胞p-JNK的表达分别降低了13.9%、23.2%、31.3%，显著抑制Akt表达，表明CGA减缓铝诱导的功能和生化变化可能与MAPK和Akt信号通路有关。

3.2 动物层面铝中毒减缓

由于动物模型更接近人体环境，动物模型更能真实显示植物源性化合物的铝中毒减缓功能。高架十字迷宫（EPM）实验是动物焦虑行为学研究中较为经典的测试，也用来评估动物的空间认知和记忆能力[38]。该迷宫由两两相对的开放臂和闭合臂四臂交叉组成，交叉处用一正方形平台相连且仪器距地面有一定高度。转移潜伏期为动物从开放臂至四肢完全进入闭合臂所需的时间，为评价其认知记忆功能指标。Thenmozhi等[39]通过高架迷宫实验发现，与对照组相比，AlCl3处理后雄性白化Wistar大鼠的转移潜伏期显著增加，橙皮苷治疗后显著减少铝诱导的转移潜伏期延长，表明橙皮苷可改善染铝大鼠的认知能力。放射臂迷宫测试（RAM）是评估小鼠空间工作和参考记忆的常见行为测试[40]。Prema等[41]通过RAM证明，AlCl3给药大鼠组在参考和工作记忆任务中比对照组花费更多的时间，而葫芦巴籽（FSP）和AlCl3共同处理组的大鼠完成任务所需的时间明显减少，显著减轻了学习记忆障碍。由此可知，FSP可用作治疗减缓铝认知功能障碍相关疾病（例如AD）的治疗剂。

4 结论与展望

综上所述，铝毒性作用和铝中毒减缓研究为铝中毒的防治工作提供了一定理论基础，但也存在一些问题：目前铝中毒作用机制研究还不够深入，需要进一步探讨中毒分子机制以及关键靶点;铝中毒减缓研究中，虽然一些化合物可作为金属螯合剂将铝排出体外，但却有导致发育不良、骨质增生、损害肺功能等副作用[9];铝减缓机制方面探究还较局限。结合不同细胞凋亡相关信号通路解析铝中毒及缓解铝中毒的作用机制，将对防治铝中毒提供更多思路，对未来挖掘有效的铝中毒抑制剂以及产品开发具有深远的意义和重要的指导作用。◇

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Research Advancement on Aluminum Toxicity and Attenuation

JI Qi-qi1，2，HAN Ling1，XIA Xiao-yang1，XIANG Xia1

（1Oil Crops Research Institute of the Chinese Academy of Agricultural Sciences/Oil Crops and Lipids Process Technology of the National & Local Joint Engineering Laboratory/Key Laboratory of Oilseeds Processing，Ministry of Agriculture and Rural Affairs/Hubei Key Laboratory of Lipid Chemistry and Nutrition，Wuhan 430062，China;2College of Life Sciences/Institute of Agro-bioengineering，Guizhou University/Key Laboratory of Plant Resource Conservation and Germplasm Innovation in Mountainous Region （Ministry of Education）/Collaborative Innovation Center for Mountain Ecology & Agro-Bioengineering，Guiyang 550025，China）

Abstract：The paper reviewed research advancement on aluminum toxicity and attenuation in order to provide scientific support for the in-depth study and product development in reducing and controlling aluminum toxicity.

Keywords：aluminum;toxicity;attenuation;plant-derived compound

基金項目：国家自然科学基金（项目编号：31972041、32101955）;湖北省重点科研项目（项目编号：2020BCA086）;湖北省自然科学基金一般面上项目（项目编号：2019CFB583）;中国农业科学院科技创新工程（项目编号：CAAS-ASTIP-2016-OCRI）;现代农业产业技术体系（项目编号：CARS-12）。

作者简介：纪琦琪（1992— ），女，在读硕士研究生，研究方向：油料脂质功能与作用机制。

通信作者：向 霞（1985— ），女，博士，副研究员，研究方向：油料脂质功能与作用机制。