血吸虫病肝纤维化的临床血清学检查结果及检测价值分析

徐 红 (都昌县第二人民医院，江西 都昌 332600)

血吸虫病肝纤维化是指日本血吸虫病发展期间出现的一种肝脏组织病理学改变，主要是因为虫卵经门静脉进入到肝脏而导致的纤维化、肉芽肿[1]。现阶段临床中在对血吸虫病肝纤维化进行检查诊断时，常用的方法包括血清学诊断、病理学诊断、影像学诊断。CT、B超作为现阶段临床中应用比较广泛的影像学检查手段，只有在肝纤维化晚期，出现门脉高压和肝硬化时图像才会出现异常，无法对血吸虫病肝纤维化进行早期诊断[2]。肝组织活检则是临床诊断肝纤维化的金指标，然而该检查方式也存在一定的缺点，如肝穿刺操作存在一定的盲目性、肝脏病变存在不均一性而让取样出现误差、取材不够等；肝组织活检虽然是一种微创操作，但是患者接受程度并不高，同时无法反复取材，不能开展动态观察[3]。现阶段临床中在对肝纤维化进行检查诊断时，血清学检查得到了非常广泛的应用，血清学检查的价格较低廉，而且取材较方便，能对肝纤维化进行早期诊断[4]。本研究主要分析了血吸虫病肝纤维化的临床血清学检查结果及检测价值，希望能为血吸虫病肝纤维化的早期诊断提供指导。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取我院2017年3月～2019年4月收治的血吸虫病肝纤维化患者80例，将其作为血吸虫病组，全部患者均满足血吸虫病的相关诊断标准[5]，临床病原学检查证实为血吸虫病肝纤维化。选择同期在我院接受健康体检的健康人群80例，将其作为健康组。纳入标准：全部研究对象均签署知情同意书；临床检测不存在寄生虫类疾病病史。排除标准：精神疾病病史患者；重要器官功能异常；意识障碍和沟通障碍患者。血吸虫病组中，男43例，女37例；年龄为24～73岁，平均(52.4±6.1)岁。健康组组中，男45例，女35例；年龄为22～71岁，平均(51.8±6.5)岁。两组研究对象的各项基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法：于清晨空腹状态下，采集研究对象5ml静脉血，放置在具有分离胶和促凝剂的试管内，血液标本采集后应进行1 h的静置，然后对血清进行分离，选择发光免疫双抗体夹心法对层粘连蛋白(LN)、IV型胶原(IV-C)、Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)进行检测，选择发光免疫竞争法对透明质酸(HA)进行检测，严格遵循试剂盒说明书开展相关的检测操作。

血吸虫病组患者接受B超检查，对肝纤维化程度进行评估，患者在检查床上保持仰卧位，对右肋下进行斜扫，观察肝实质以及肝表面。肝纤维化程度的判断标准为：呈增粗光点型，肝实质回声增粗，表现为不均匀分布，肝脏轮廓和大小未出现显著改变则为I级；呈蛛网和磷状型，肝实质光点增粗，表现为弥漫分布，肝包膜表现为波浪状，存在类似于蛛网的细光点和片状回声，肝脾增大则为Ⅱ级；呈大网状型，肝脏形状出现异常，表面凹凸不平、不光滑，萎缩或者肿大明显，肝边缘表现为锯齿状、不齐，呈地图样改变，脾门静脉内经增粗则为Ⅲ级。

1.3观察指标：①对血吸虫病组与健康组的肝纤维四项检测结果观察。②对不同肝纤维化程度患者的肝纤维四项检测结果观察。

2 结果

2.1血吸虫病组与健康组的肝纤维四项检测结果观察:与对照组相比，血吸虫病组的各项检测指标(HA、LN、IV-C、PC-Ⅲ)均明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2不同肝纤维化程度患者的肝纤维四项检测结果观察：B超检查结果显示，全部80例血吸虫病肝纤维化患者中，肝纤维化程度为：42例患者为Ⅱ级，38例患者为Ⅲ级。与肝纤维化Ⅱ级患者相比，肝纤维化Ⅲ级患者的各项检测指标(HA、LN、IV-C、PC-Ⅲ)均明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 血吸虫病组与健康组的肝纤维四项检测结果观察

表2 不同肝纤维化程度患者的肝纤维四项检测结果观察

3 讨论

在机体出现日本血吸虫感染后，虫卵沉积在肝脏，同时释放大量的可溶性抗原，让巨噬细胞释放白介素(IL)-1、肿瘤坏死因子(TNF-α)等细胞因子，星状细胞、枯否细胞被激活，增加前胶原mRNA表达，合成、分泌非胶原以及胶原细胞外间质等，导致成纤维细胞增生，肝脏聚集大量的胶原纤维，并沿着肝内门脉小分支形成特征性血吸虫性干线型肝纤维化[6]。导致虫卵肉芽肿、日本血吸虫病肝纤维化的免疫机理存在差异，肝内分布也不相符合。从发病机理方面进行分析发现，与肉芽肿相比较，肝纤维化更加重要，是引起日本血吸虫感染宿主发病、发生并发症、死亡的主要原因[7]。日本血吸虫感染所导致的虫卵肉芽肿会引起门静脉系统纤维化，进一步出现晚期血吸虫病，一旦发生晚期血吸虫病症状，如门脉高压、肝硬化等，肝脏已存在比较严重的病理改变，无法逆转[8]。相关临床研究结果显示，在患者证实为晚期损害之前给予抗纤维化治疗或者病原治疗，能增加逆转肝内病变的可能性[9]。机体肝组织会在发生血吸虫感染的第4周出现一定程度的炎性反应，并没有出现虫卵肉芽肿；肝组织在感染后的第6周会形成急性虫卵肉芽肿；肉芽肿大小会在感染后的第8周达到峰值，之后则不断缩小[10]。肝脏肉芽肿周围会在血吸虫感染后的第8周形成胶原纤维，而肝纤维化会在感染后第16周明显加重，肝纤维化程度会在病程逐渐发展的过程中不断加重[11]。相关临床研究结果显示，在血吸虫病肝纤维化形成、发展的过程中，肝星状细胞的作用非常重要[12]。

临床研究发现，血吸虫病肝纤维的表现如下：①充分的病因治疗无法对血吸虫病肝纤维化进展进行有效阻止，相关临床研究发现，晚期血吸虫病患者在接受彻底的杀虫治疗后，肝活组织检查发现肝纤维化并未得到显著改善[13]；有临床研究发现，肝纤维化在经过彻底的杀虫治疗后，依然可能继续发展[14]。血吸虫病肝纤维化患者在经过1年时间的吡喹酮治疗后，B超随访结果显示，如果患者病情轻微则能恢复，如果患者病情严重则不能恢复。②晚期血吸虫病的肝纤维化与严重门脉高压不完全相关，有学者通过回顾性分析单纯性晚期血吸虫病巨脾患者的临床资料发现，肝纤维程度为S1-S2的患者人数占比大约为34.5%，正常情况下，对于肝纤维化程度为S1-S2级的慢性乙肝患者来讲，其门脉高压表现并不明显，也不会发生巨脾[15]。有学者通过对552例HBV-DNA携带者进行肝活检，结果发现在全部≥S2患者中，有25.4%的患者不存在巨脾表现[16]。以上研究结果均表明，对于血吸虫病患者来讲，肝纤维化程度与门脉高压无显著相关性，出现这种情况可能是因为虫卵肉芽肿引起窦前梗阻所导致的。有临床研究发现，与肝炎后肝硬化相比较，血吸虫病肝纤维化的肝门脉Ⅱ级分支，外径/内径比值更大，结果表明，虫卵沉积在门脉分支，增加管壁厚度，进而增加窦前压力与血吸虫病肝纤维化的发生、发展密切相关。③肝窦毛细血管化：形成内皮下连续基底膜、肝窦内皮细胞失窗孔是肝窦毛细血管化的公认标准。有临床研究结果显示，在小鼠发生血吸虫感染后第6周，肝窦内皮细胞窗孔明显减少，在感染后第8周发生肝窦毛细血管化[17]。有学者通过动态观察感染日本血吸虫的小鼠，结果显示在感染后第4周，肝内细胞超微结构虽然并没有出现显著改变，然而肝窦内皮细胞窗孔却明显减少，而在感染第8周时形成内皮下连续基底膜，虫卵肉芽肿达到峰值，肉芽肿周围肝细胞出现坏死[18]。

现阶段临床中在对慢性肝病的肝纤维化活动度以及程度进行判断时，肝活检标本组织图像是最可靠的指标，然而患者对肝活检的接受程度并不高，同时取材存在一定的误差，也不能重复比较[19]。所以，虽然肝活检标本组织图像是诊断肝纤维化的金标准，然而在临床应用中却存在一定的局限性，所以血清学指标就成为了判断肝纤维化的最佳指标。肝纤维化形成的生理病理过程比较复杂，涉及到降解酶、抑制因素、细胞过量表达产物、细胞因子、反应细胞以及集体反应等。检测血清肝纤维化标志物作为一种无创性操作，从生化代谢方面对肝纤维化活动度进行判断，能进行动态观察，虽然无法彻底取代肝活检，但是肝纤维程度与其之间的关系非常密切[20]。

透明质酸(HA)是细胞外基质的一种主要成分，是最简单的一种糖胺多糖，由淋巴入血，经间质细胞所合成，经肝窦内皮细胞所降解、摄取。HA能对肝硬变和内皮细胞功能进行准确反映，肝纤维改变程度与HA升高幅度表现为正相关[21]。对于肝病患者，特别是肝硬化患者来讲，因为肝内间质细胞所合成的HA明显增加，进而损伤肝脏内皮细胞，降低分解和摄取HA的能力，最终明显增加血清HA含量。层粘连蛋白(LN)作为基底膜中所特有的非胶原性结构蛋白之一，属于肝细胞外基质的非胶原糖蛋白，是基底膜的主要构成成分之一[22]。当肝组织处于正常状态时，LN主要位于淋巴管、血管以及胆管的基底膜内，肝窦内并未沉积LN。如果出现肝纤维化，LN则会沉积在肝窦内，也就是肝窦毛细血管化，LN会对肝窦血流阻力造成影响，测定血清LN水平，其实就是对其LN-P1片段进行测定，也就是抗胰酶片段。所以LN-P1能对纤维化活性进行准确反映，其血清值能对基底膜更新率进行反应，能提示肝窦的汇管区纤维化和毛细血管化。Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)作为合成Ⅲ型胶原的前体，Ⅲ型前胶原在向Ⅲ型胶原进行转变时，N端肽酶将Ⅲ型前胶原的N端肽切去，也就是PIIIP，同时释放到血液。PC-Ⅲ能对Ⅲ型前胶原的合成情况进行准确反应。现阶段临床中在对肝纤维化进行诊断时，PC-Ⅲ是非常重要的血清学指标之一。Ⅳ型胶原蛋白(IV-C)是基底膜的主要构成成分之一，是经分子交联所形成的网状结构，IV-C主要是经基底膜降解所获得，所以能对胶原降解情况进行准确反映。当出现肝纤维化过度增生时，Ⅳ型胶原的降解以及合成水平均较高，并在肝病病情严重程度逐渐加重的过程中而增加，也就是慢性活动性肝炎虽然已经增加，但是增加程度却不如肝硬变显著。本研究中，与对照组相比，血吸虫病组的各项检测指标(HA、LN、IV-C、PC-Ⅲ)均明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；研究结果显示，通过临床血清学检测，能准确判断血吸虫病患者有无肝纤维化。另外，与肝纤维化Ⅱ级患者相比，肝纤维化Ⅲ级患者的各项检测指标(HA、LN、IV-C、PC-Ⅲ)均明显升高(P<0.05)；结果显示，通过临床血清学检测，能准确判断肝纤维化发展程度。

因为机体肝组织的纤维化程度、病理改变与临床血清学检验结果存在一定的差异，所以在实际的临床诊断工作中，应综合分析患者的临床症状、个体健康以及检验结果。不仅需要对晚期血吸虫病患者进行跟踪复查，同时还应加强慢性血吸虫病患者的定期随访工作，对患者病情变化进行动态观察；如果患者随访结果显示其血清学检查结果为阳性，则应及时进行病原治疗。临床中针对疑似血吸虫病患者或者患者确诊为晚期血吸虫病，如果其肝纤维化指标检查结果增高，则应及时开展肝组织活检，明确诊断，如果条件允许则应给予抗肝纤维化药物治疗。临床中应积极探讨防治晚期血吸虫病并发症的有效措施，如反复上消化道出血或者巨脾伴脾功能亢进，如果内科保守治疗效果不理想，则应及时开展脾切除治疗。针对疑似血吸虫病患者应进行及时和有效的诊治，并针对外来人员加强相关的监测工作，避免患者病情发展成血吸虫性肝硬化或者肝纤维化。

总之，通过对临床血清学检查结果进行分析，不仅能对血吸虫病患者有无肝纤维化进行准确判断，而且还能对肝纤维化发展程度进行判断，具有临床推广价值。