噻托溴铵联合布地奈德/福莫特罗治疗支气管色素沉着纤维化的疗效观察

高 岩，刘 冬，许西琳 (石河子大学医学院第一附属医院呼吸一科，新疆 石河子 832008)

支气管色素沉着纤维化(BAF)是碳末及色素等各种物质沉在支气管黏膜，导致支气管管腔狭窄甚至闭塞，从而导致咳嗽、气喘等一系列临床表现。许多研究都表明，BAF并不是一种单独的疾病，它兼具有慢性阻塞肺疾病、支气管哮喘、尘肺、结核等疾病的特点[1]。临床治疗中发现，大部分BAF存在呼吸困难、活动耐量受损及肺功能的受损，故治疗BAF的主要目标是改善患者的肺功能及生活质量。BAF尚无统一且有效的治疗方案，普通治疗为抗感染、化痰、止咳等。因其具有慢性阻塞性肺疾病、哮喘等多种疾病的特点，因此本研究设想使用噻托溴铵、布地奈德/福莫特罗松各自单独吸入及联合使用治疗BAF，观察上述经典药物对BAF的治疗效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2016年6月～2018年10月在我院经支气管镜确诊为 BAF 的患者120例。诊断标准：①支气管镜提示气管、支气管及叶段支气管黏膜有不同形态和范围的色素沉着，并伴有相应管腔局限性或弥漫性狭窄或闭塞。②除外中央型肺癌、大气道肿瘤或纵隔内肿瘤性病变浸润或压迫所致的大气道狭窄，除外活动性肺结核；③有咳嗽、气喘等呼吸系统症状。

1.2方法：噻托溴铵组单独吸入噻托溴铵18 μg/次，1次/d；布地奈德/福莫特罗组单独吸入布地奈德/福莫特罗160 μg/4.5 μg，2次/d；联合吸入组联合吸入噻托溴铵18 μg，2次/d，与布地奈德/福莫特罗160 μg/4.5 μg，2次/d，共治疗12周。

1.3观察指标：①使用Medgraphics肺功能仪行FEV1%、FVC%检测；②呼吸困难评估采用MMRC评分：0分：呼吸困难在剧烈运动才出现；1分：呼吸困难在快走或上缓坡时出现；2分：因为呼吸困难较同龄人走得慢或用自己的速度平地不行时需停下来休息；3分：平地行走一百米或数分钟后需停下来呼吸；4分：因呼吸困难显著不能离开房间或穿衣服时也觉得气短。③运动耐力：采取6 min步行试验(6MWD)在室内长20米的走廊上来回步行，测量其6分钟能步行的最长距离。④安全性观察指标：记录治疗过程中患者出现死亡例数、 不良反应(是否出现药物不良反应等)等。

2 结果

2.1患者一般情况比较：我院2015年6月～2017年10月间入组条件相符的支气管色素沉着纤维化患者120例，随机分成三组，三组在一般资料方面(年龄、性别、身高、体重)比较，差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。见表1。

表1 三组一般资料比较

2.2三组肺功能比较：三组治疗前FEV1%、FVC%比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；三组治疗后FEV1%、FVC%较前明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)；第4周FEV1%、FVC%较治疗前显著改善，差异有统计学意义(P<0.05)，但上述三组第8周、第12周FEV1%、FVC%与本组第4周比较，均差异无统计学意义(P>0.05)；联合吸入组各相同治疗时期FEV1%、FVC%改善程度均优于其他两组，差异有统计学意义(P<0.05)；单独吸入噻托溴铵组、单独吸入布地奈德/福莫特罗组各相同治疗时期FEV1%、FVC%，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2、表3。

表2 三组不同治疗时期FEV1%比较

表3 三组不同治疗时期FVC%的比较

2.3三组6MWD比较：三组治疗前6MWD比较，差异无统计学意义(P>0.05)；三组治疗后6MWD较前均明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)，单独吸入噻托溴铵组及单独吸入布地奈德/福莫特罗组第4周6MWD较治疗前显著改善(P<0.05)，但第8周、第12周6MWD与自身第4周比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。联合吸入组第4周6MWD较治疗前显著改善，差异有统计学意义(P<0.05)，第8周与本组第4周比较有显著改善，差异有统计学意义(P<0.05)，但第12周与本组第8周比较，差异无统计学意义(P>0.05)；单独吸入噻托溴铵组、单独吸入布地奈德/福莫特罗组之间相同治疗时期6MWD，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

2.4三组MMRC比较：三组治疗前MMRC比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；三组治疗后MMRC评分较前均明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)，三组第4周MMRC较治疗前显著改善，差异有统计学意义(P<0.05)，但第8周、第12周MMRC与自身第4周比较，差异无统计学意义(P>0.05)；单独吸入噻托溴铵组、单独吸入布地奈德/福莫特罗组各相同治疗时期MMRC评分，差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

2.5三组安全性观察指标比较：三组均无死亡患者，单独吸入噻托溴铵组2例出现口干，不良反应发生率为5%；单独吸入布地奈德/福莫特罗组3例出现口腔溃疡，不良反应发生率为7.5%；联合吸入组2例出现口干，1例出现口腔溃疡，不良反应发生率为7.5%；三组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.518，P=0.934)。

表4 不同治疗组之间及不同治疗时期6MWD的比较

表5 三组不同治疗时期MMRC评分比较

3 讨论

支气管色素沉着纤维化(BAF)主要的特点是支气管黏膜碳末沉积并伴有相应支气管管腔的狭窄，临床表现主要为咳嗽、呼吸困难，故与慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺结核等疾病有相似的临床表现[2]，不是单独表现出的临床表现。

BAF大部分是患者有咳嗽、呼吸困难等临床表现后，行肺部影像学检查有气道狭窄等表现，进而行气管镜检查发现，好发于无吸烟史及烟尘暴露环境的老年女性[3]。BAF被发现时已有不同程度气道受累，肺功能受到不同程度的破坏，本研究亦证实了其对肺功能的影响。随着气管镜技术的日益成熟，BAF在临床中发现的越来越多，同时咳嗽、呼吸困难等临床表现也成为困扰临床医师的顽症。

BAF目前尚无统一的治疗方案，国外有些学者认为，严重BAF引起的支气管狭窄可以通过植入支架改善[4]。但BAF属于良性病变引起的支气管狭窄，植入支架可能引起肉芽组织增生、支架移位、支架塌陷、支架断裂等再发医源性狭窄，故支架植入在BAF治疗中有很大局限性[5]。部分BAF与结核有关，但若缺乏活动性结核的证据，一般亦不能行抗结核治疗[6]。由于BAF具有支气管黏膜炎性反应，并且有纤维结缔组织增生而引起支气管管腔狭窄或闭塞，激素可减轻炎性反应，减轻纤维结缔组织增生。同时BAF兼有慢性阻塞性肺疾病及哮喘的特点[7]，因此笔者设想使用吸入激素、长效支气管扩张剂来治疗BAF并观察其疗效。

布地奈德/福莫特罗为高脂溶性的β2受体激动剂与糖皮质激素的复合制剂，福莫特罗是长效β2受体激动剂，有扩张支气管平滑肌及抗炎的功效，还有促进纤毛摆动，阻止炎性物质的作用[8]。但是呼吸系统疾病患者反复使用β2受体激动剂会导致β2受体功能下调。布地奈德可以逆转这个过程，两种药物联合应用具有协同增效功能，增加疗效，不仅可以增加 FEV1%，发挥其扩张支气管的作用，并且可以抑制炎性细胞的活性，减轻BAF患者气道炎性反应，具有很好的抗炎效果[9]。 噻托溴铵属于新型抗胆碱能类药物，其与胆碱能受体的结合力和异丙托溴铵有较大差异，可以对胆碱能形成强大的阻滞作用，对气道平滑肌上的 M3 受体进行选择性阻断，产生长效支气管扩张作用，从而改善支气管收缩症状。其还可以对上皮细胞释放的5-羟-24-烯酸进行阻断，从而减少气道内炎性分泌物[10]。

FEV1%及FVC%与BAF的预后有明显关系，所以如果能够通过治疗改善患者的FEV1%及FVC%，对于BAF的预后有着重大的意义。本研究显示单独吸入噻托溴铵组、单独吸入布地奈德/福莫特罗组、联合吸入组治疗后FEV1%、FVC%较前明显改善，单独吸入噻托溴铵组、单独吸入布地奈德/福莫特罗组及联合吸入组FEV1%及FVC%的改善均体现在治疗后的第4周，再向后治疗肺功能指标无明显变化。但联合吸入组相同治疗时期FEV1%及FVC的改善程度优于其他两组，这与联合吸入噻托溴铵与布地奈德/福莫特罗治疗COPD的效果类似[11-12]。本研究显示支气管扩张联合激素吸入对BAF是有治疗作用的，而且联合吸入噻托溴铵与布地奈德/福莫特罗对FEV1%及FVC%改善作用更佳，能够改善患者气流受限，改善患者肺通气功能，这与国外Mirsadraee M的主张[13]不同。但上述三组对肺功能的明显改善只体现在第4周，向后治疗虽无明显改善，但能使BAF肺功能保持稳定，故吸入支气管扩张联合激素治疗BAF值得在临床上推广，并进一步研究。国内尚无类似治疗方法研究报道。

6MWD主要是检测个体运动耐量的一项指标，现已成为评价慢性心肺疾病患者运动耐量的常用指标。6MWD的步行距离越远则说明运动耐量越大，这样对于BAF的预后越好。MMRC作为一个替代性评估工具常常应用在慢性阻塞性肺疾病患者呼吸困难的评估，它与6MWD相结合意义更大。因BAF与慢性阻塞性肺疾病有许多相同之处，因此把MMRC评分应用在BAF的呼吸困难评分中。本研究显示单独吸入噻托溴铵组、单独吸入布地奈德/福莫特罗组、联合吸入组治疗后6MWD、MMRC较前明显改善、单独吸入噻托溴铵组，单独吸入布地奈德/福莫特罗组及联合吸入组6MWD、MMRC的改善均体现在治疗后的第4周，单独吸入噻托溴铵组、单独吸入布地奈德/福莫特罗组第4周后6MWD再无明显改善，但联合吸入组第8周6MWD较第4周有明显改善，第8周后无明显改善。三组治疗4周以后MMRC评分再无显著变化，但联合吸入组相同治疗时期6MWD、MMRC评分改善程度均优于其他两组。这表明支气管扩张剂、吸入激素可以改善BAF的运动耐量及呼吸困难。联合吸入噻托溴铵加布地奈德/福莫特罗在改善运动耐量方面优于单独吸入。国内迟玉敏研究慢性阻塞性肺疾病患者联合吸入噻托溴铵干粉与沙美特罗替卡松粉剂对6MWD亦有明显改善，因慢性阻塞性肺疾病与BAF有许多类似临床特点，再结合本研究结果，表明临床上可以使用支气管扩张剂、激素等改善BAF的运动耐量及呼吸困难。对于一些肺功能及运动耐量特别差的患者，可以使用两种不同支气管扩张剂加激素吸入，如吸入噻托溴铵联合布地奈德/福莫特罗[4]。

综上所述，单独吸入噻托溴铵组、单独吸入布地奈德/福莫特罗组及联合吸入组在一定程度上均改善了患者肺功能及运动耐量、呼吸困难。而联合吸入噻托溴铵与布地奈德/福莫特罗在改善肺功能及运动耐量、呼吸困难程度方面优于上述两种药物单独吸入，其机制可能是因为噻托溴铵与布地奈德/福莫特罗联合吸入发挥了协同增效功能，很好地抑制了气道炎性反应，改善了气道限闭程度；同时三组使用药物的不良反应，差异无统计学意义(P>0.05)，故吸入支气管扩张剂、激素在临床治疗BAF方面值得进一步推广，而对重症患者可使用两种支气管扩张剂联合激素吸入[14]。 但本文属此项研究的前期报告，分析结果仅反映短期内药物治疗后症状相关评分的改善，不能提示长期预后及生存质量的差异。所以，仍需继续收集病例，增加样本量，并延长观察时间，进一步评价不同治疗方案对患者客观肺功能、不良反应、运动耐量等方面的影响。