缺血修饰蛋白在合并中重度椎基底动脉狭窄急性脑梗塞诊断中的应用

钟长扬 张 艳 刘 远 魏颖楠

脑梗塞发病凶险、致残率和致死率高，尤其是合并椎基底动脉狭窄的患者，早期症状具有不典型性，往往会延误治疗时机，因此早期识别至关重要。缺血修饰蛋白（ischemia modified albumin，IMA）在体内的衰减特点十分明确，IMA 在缺血开始之后数分钟内有所升高，其高峰可持续6～12h[1-2]。学者们根据这一特点，推测IMA 可以用于急性冠脉综合征（ACS）和急性脑梗塞等疾病的早期诊断[3]。Jena 研究发现，脑梗塞患者血清IMA 水平高于正常患者，且脑梗死患者的IMA 水平在最初24h 内逐渐升高。国外研究发现，脑梗塞患者IMA 水平高于正常患者，但目前国内尚无相关报道[5-6]。本研究旨在将IMA 作为一种无创、快速的检测方法，用于急性脑梗塞患者的诊断，探讨筛选高危患者的可能性，建立IMA 水平与脑血管病变的量化关系，以进一步拓展国内IMA 在急性脑梗塞诊断及后循环缺血研究领域以及研究范围，寻找一种急性脑梗塞的无创检测方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选择2016 年12 月—2017 年12 月来杭州市第三人民医院就诊的临床疑急性脑梗塞患者，入院后及时进行磁共振成像检测（magnetic resonance imaging，MRI），确诊为急性脑梗塞患者80例作为研究组。同时选择80 名健康志愿者作为健康对照组。所有受试者均为中华人民共和国汉族人群，彼此之间无血缘关系。所有受试者均签署知情同意书。本研究设计符合《赫尔辛基宣言》，并经医院伦理委员会审核通过。

1.2 纳入标准 （1）年龄≥18 周岁；（2）符合《中国脑血管病诊治指南与共识（2016 版）》[7]的诊断标准，经CT 或MRI 确诊；（3）头颅CT 检查排除脑出血及蛛网膜下腔出血。

1.3 排除标准 （1）恶性肿瘤、终末期肾病、慢性肝病或自身免疫性疾病；（2）严重低蛋白血症者；（3）目前在服用华法林、卡托普利、速尿等会影响IMA 水平的心血管相关药物者；（4）有全脑血管造影禁忌证的疑似急性脑梗塞患者。

1.4 方 法 由研究者对所有研究对象进行详细的病史、用药史采集及体格检查，记录年龄、性别、是否吸烟，是否饮酒，检测入选者血压、体质指数（BMI）指标，并测定血清IMA 和血脂水平。对研究组患者进行全脑数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）检查，并根据NASCET 标准[7]评价纳入的急性脑梗塞患者的狭窄部位狭窄率，即NASCET 狭窄度=（1-颈内动脉最窄处血流宽度/狭窄病变远端正常颈内动脉内径）×100%，对研究组80 名急性脑梗塞患者进行再次分组。将研究组急性脑梗塞患者分为轻度狭窄（＜50%）组36 例和中重度狭窄（≥50%）组44 例。

1.5 观察指标 （1）血清IMA 检测：采用白蛋白钴结合试验。所有入选患者在就诊当天于右肘静脉处抽血4mL，在2h 内检测IMA 水平，或抽血后置于4℃冰箱保存，24h 内完成检测。健康志愿者同样方法抽血后完成检测。（2）血清生化值检测：所有入选者均在入院后留取静脉血5mL，用EDTA 抗凝，送至本院检验科检测血清三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等。（3）神经功能评价：采用美国国立卫生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）[8]评价，观察IMA 水平对急性脑梗塞患者的近期及远期脑血管事件的预测价值。患者出院后3 个月内对其进行定期随访，记录患者脑血管事件再发生情况及具体事件和发生时间。

1.6 统计学方法 应用SPSS 21.0 统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差（） 表示，两组间比较采用独立样本t 检验，多组间比较采用方差分析；计数资料采用卡方检验，诊断价值采用受试者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲线分析以及二分类Logistic 回归分析，定义显著性检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 两组研究对象一般资料比较 健康对照组男40 名，女40 名，年龄（67.08±8.91）岁。研究组男36例，女44 例，年龄（66.23±9.44）岁。两组研究对象的性别、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 急性脑梗塞患者与健康对照组血清IMA 水平比较 研究组急性脑梗塞患者血清IMA 水平（81.85±3.72）U/L，明显高于健康对照组（75.07±4.04）U/L，差异有统计学意义（P＜0.01）。中重度狭窄组急性脑梗塞患者血清IMA 水平（83.00±3.42）U/L，显著高于轻度狭窄组（80.43±3.61）U/L，差异有统计学意义（P＜0.01）。

2.3 血清IMA 水平对急性脑梗塞的诊断价值 80例急性脑梗死患者IMA 水平检测结果按照性别分组进行统计分析，差异无统计学意义（P＞0.05），因此进行合并统计分析。以80 名健康受试者作为对照组，对80 例急性脑梗死患者IMA 水平检测结果进行ROC 曲线分析及并计算曲线下面积，同时计算Youden 指数，最大为0.73，当取IMA 值为78.85U/L时，IMA 对急性脑梗塞的诊断价值最大，灵敏度85.0%，特异性87.5%，曲线下面积为0.90，见图1。

图1 急性脑梗塞患者IMA 的ROC 曲线图

2.4 血清IMA 水平对合并中重度椎基底动脉狭窄急性脑梗塞的诊断价值 以80 名健康受试者作为对照组，对44 例合并中重度椎基底动脉狭窄急性脑梗塞患者IMA 水平检测结果进行ROC 曲线分析并计算曲线下面积，同时计算Youden 指数，最大为0.81，当取IMA 值为79.1U/L 时，IMA 对急性脑梗塞的诊断价值最大，灵敏度93.2%，特异性87.5%，曲线下面积为0.94，见图2。

图2 合并中重度椎基底动脉狭窄急性脑梗塞患者IMA 的ROC 曲线图

2.5 血清IMA 水平对急性脑梗塞患者脑血管事件的预测价值 急性脑梗塞患者在治疗第7 天时，由本研究者对每位患者进行NIHSS 评分，其中NIHSS评分≤4 分的患者27 例，5～15 分的患者31 例，≥16分的患者22 例。不同NIHSS 评分患者间IMA 水平比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。急性脑梗塞患者入院时的IMA 检测值与治疗后短期内的预后有相关性（P＜0.05）。见表1。

表1 急性脑梗塞患者治疗第7 天时神经功能评分与入院IMA 水平相关性

2.6 脑血管事件再发生情况 急性脑梗塞患者出院后3 个月内的脑血管事件再发生及随访期患者死亡情况为：脑梗塞再发作6 例，肺部感染1 例，冠心病1例。经统计学分析，3 个月内脑血管事件再发生患者入院IMA 值（82.51±3.65）U/L，未再发生脑血管事件患者入院IMA 值（81.77±3.74）U/L，两组入院IMA 值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

本研究发现，急性脑梗塞患者血清IMA 水平明显高于健康者，且椎基底动脉狭窄≥50%的急性脑梗塞患者IMA 水平更高。目前IMA 已被美国食品药物管理局批准用于诊断早期心肌缺血。IMA 的产生与组织缺血后自由基产生、酸中毒、能量依赖的膜破坏有关，而脑梗塞后脑组织也会产生这一系列反应[9-11]。根据IMA 产生的机制，对于缺血性急性脑血管病的早期诊断可能也有一定作用。因此，对于IMA 在急性脑梗塞患者发病24h 内呈上升趋势的机制可能有以下几种解释[12-13]：（1）脑细胞表面富含非不饱和脂肪酸，而其对活性氧非常敏感，极易受氧自由基的攻击缺血缺氧引起的氧化应激导致内皮细胞损伤，而脑组织的耗氧量极大，这会使其更容易发生氧化应激，从而损伤内皮细胞；（2）随着脑血管病的程度加重，脑组织缺血缺氧更严重，机体会开始无氧酵解体内的葡萄糖，从而导致乳酸增多并逐渐蓄积，甚至发生酸中毒，这也会导致IMA 的产生；（3）脑组织神经元细胞因为缺血缺氧而导致葡萄糖的缺乏进而产生坏死，这个过程的产物也会反过来导致线粒体产能障碍，进而会导致细胞的离子泵等功能发生障碍，这种能量依赖离子泵发生故障也可能是IMA 产生的另一原因[14-16]。

唐晓斌等[17]研究显示，急性脑梗塞与急性脑出血患者在发病6、12h 血清IMA 水平有显著差异，IMA可以作为脑组织缺血的非特异性生化指标。Jena 研究发现，TIA 患者发病3h 内IMA 水平为73U/mL，而脑梗塞患者IMA 水平为83U/mL，同时发现缺血性脑血管病患者血清IMA 水平与神经功能缺损情况之间有相关性。本研究结果显示，健康人群IMA 水平为（75.07±4.404）U/mL，脑梗塞患者IMA 水平为（81.85±3.72）U/mL。本研究还发现，中重度椎基底动脉狭窄的急性脑梗塞患者IMA 水平明显增高。徐伟锋[18]回顾性研究显示，与颅内动脉无狭窄组比较，颅内动脉狭窄组患者血清同型半胱氨酸、IMA、髓过氧化物酶、超敏C 反应蛋白水平明显升高（P＜0.05），随狭窄程度增加血清同型半胱氨酸、IMA、髓过氧化物酶、超敏C 反应蛋白水平升高（P＜0.05），血清同型半胱氨酸、IMA、髓过氧化物酶、超敏C 反应蛋白与颅内动脉病变程度呈正相关；多因素Logistic 回归分析显示，年龄、血脂、IMA、血清同型半胱氨酸等因素是影响患者颅内血管狭窄程度的独立危险因素（P＜0.05）。这些都进一步说明IMA 水平可能与脑梗塞的严重程度以及神经功能的损伤情况密切相关。IMA 水平不同，脑梗塞患者的预后、脑血管疾病的发生率都可能会有所不同。

总之，急性脑梗塞患者血清IMA 水平高于健康人群，IMA 可能作为脑组织缺血的敏感非特异性生化指标之一。IMA 水平在合并中重度椎基底动脉狭窄的急性脑梗塞中相对敏感性更高。IMA 水平与椎基底动脉狭窄、急性脑梗塞患者的近期预后具有相关性，与远期脑血管事件再发生无关。