胃癌相关肿瘤特征预测淋巴结转移及死亡风险与列线图的构建

陆丽红 杨小毛 吴 辰 魏云海

胃癌是一种致死率很高的恶性肿瘤[1]。临床上多选择内镜下切除早期胃癌肿瘤，其可切除性由多种因素决定，如肿瘤位置、直径、浸润深度、区域淋巴结转移等。各项因素对临床治疗效果具有决定性作用，是预测死亡风险的靶目标之一[2]。淋巴结转移是一种复杂的恶性行为，涉及一系列生物学过程，包括相邻细胞粘附性降低、细胞外基质（ECM）降解和淋巴管渗透等[3]。淋巴结转移与胃癌的治疗反应、局部复发和长期生存有直接关系[4]。本文通过回顾性分析胃癌患者资料，构建淋巴结转移及死亡风险评估模型的列线图，评估患者预后，为临床治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析85 例胃癌患者的临床资料。在85 例胃癌患者中，有淋巴结转移患者28 例（32.94%），其中男10 例（35.71%），女18 例（64.29%）；年龄>60 岁15 例（53.6%），≤60 岁13 例（46.4%）；死亡病例3 例（10.7%）；肿瘤位于贲门和胃底7 例（25.0%），胃体14 例（50.0%），幽门部和胃窦部5 例（17.9%），肿瘤位置超过胃1/3 2 例（7.1%）；肿瘤直径≤4cm 22 例（78.6%），>4cm 6 例（21.4%）；浸润深度在黏膜下层T1 3 例（10.7%），位于肌层或浆膜下层T2 14 例（50.0%），穿透浆膜层T3 6 例（21.4%），浸及临近组织或器官T4 5 例（17.9%）；侵犯脉管8 例（28.6%），未侵犯脉管20 例（71.4%）；病理类型：结节性16 例（57.1%），溃疡局限性9 例（32.1%），浸润溃疡性2 例（7.1%），弥散浸润性1 例（3.6%）；高分化程度10 例（35.7%），中分化程度8 例（28.6%），低分化程度9 例（32.1%），未分化1 例（3.6%）；溃疡性病例17 例（60.7%），无溃疡11 例（39.3%）。见表1。

1.2 统计学方法 将数据导入SPSS 软件进行数据分析，添加合适的标签，对不同的数据进行合适的自动编码。各个因素的比较通过单因素和多因素分析，分析各类因素与淋巴结转移之间的卡方与显著性分析，将单因素分析中有明显显著性的因素（P<0.05）与淋巴结转移进行列线图风险分析，使用R 语言中rms 库的线性回归模型，根据各项因素评分总分大小，从而得到淋巴结转移风险的百分比；通过淋巴结风险模型计算ROC 曲线，得到性别、脉管侵犯、病理类型、是否溃疡还有自身风险评估模型建立五条曲线。ROC 计算风险评估所建模型预测胃癌淋巴结转移的准确性，当ROC 曲线下面积（AUC）最大时，对应的风险阈值使模型具有最佳的敏感性和特异性。得到敏感性数值和特异性数值，并计算AUC。接着通过这几个独立的危险因素与生存时间建立COX 回归模型，得到危险因素与生存时间之间的生存率列线图模型。

2 结果

2.1 淋巴结转移相关危险因素分析 通过对所有变量的单因素和多因素分析显示，淋巴结转移与性别、脉管浸润、病理类型、是否溃疡型有关（P 均<0.05），见表1-2。

2.2 淋巴结转移风险列线图模型 根据列线图分析建立的淋巴结转移风险评估模型总分为260 分（见图1），并根据这四项因素建立生存风险的模型，观测其生存期。风险模型包括性别（52 分），脉管侵犯（32分），病理类型（100 分），溃疡型（2 分），当分值达到260 分时，准确率达到95%以上。结果显示，病理类型是最危险因素，在单因素分析中，当P=0.00 时，随着病理类型逐渐向结节型转变，其淋巴结转移的风险就越大，分值就越高。性别上，男性淋巴结转移风险比女性相对高，脉管未侵犯的淋巴结转移风险大于脉管侵犯，病理类型风险程度从高到低为：结节型、溃疡局限型、浸润溃疡型和弥漫浸润型。溃疡型的淋巴结转移风险高于未溃疡。为了验证此模型，我们建立了受试者工作曲线ROC 来评估此模型（见图2），我们根据这个列线图模型，同时增加了性别、脉管侵犯、病理类型、溃疡型，一共五个因素的ROC 曲线，可以看到都在参考线之上，证明这五个因素都值得参考。风险列线图模型在ROC 曲线中可知敏感性为0.83，特异性为0.59，AUC 为0.785。列线图阈值为126 分，当患者高于这个分数后，淋巴结转移的风险显著增加。

表1 85 例胃癌患者淋巴结转移单因素分析

表2 85 例胃癌患者淋巴结转移多因素分析

图1 85 例胃癌患者淋巴结转移风险评估列线图模型

图2 淋巴结转移的列线图模型与其他参数预测淋巴结转移的受试者工作特征曲线（ROC）及曲线下面积（AUC）

2.3 胃癌患者生存率模型 在预测生存率模型中，我们采用脉管侵犯、病理类型、溃疡型这三个独立的高危险因素来建立模型（见图3），我们预测了胃癌患者2、3、4 年存活率。分值越大说明患者的存活概率就越低，从列线图模型上可以看到病理类型同样也是一个影响生存时间的决定性因素，是否溃疡所带来的影响大于风险评估中的数值，随着分值的增加，存活率逐渐变小。脉管浸润患者得分相对更高，病理类型分值从高到低为：浸润溃疡型、弥漫浸润型、溃疡局限型和结节型。未溃疡患者得分相对于溃疡型患者更低，而且随着时间增加，2 年存活率>80%，风险降低，而3 年存活率>50%，4 年存活率>30%，相对来说极低。

图3 85 例胃癌患者淋巴结生存率列线图模型

3 讨论

胃癌是临床最常见的恶性肿瘤，肿瘤细胞的转移和侵袭是导致死亡的重要原因，肿瘤细胞淋巴管和血管的形成则是导致肿瘤转移的重要环节。

研究表明，胃癌的横断面位置与长期生存有关[5-6]。胃癌癌变侵犯位置预测预后较差，特别是在胃癌T期较深的患者。本研究发现，胃体肿瘤导致淋巴结转移几率更大，但是肿瘤位置与淋巴结转移的显著性差异较小。

肿瘤来源的外泌体在肿瘤微环境建立中起着重要的作用[7-8]。脉管侵犯与淋巴结转移风险存在显著相关性。列线图模型显示，脉管未侵犯患者的淋巴结转移风险大于脉管侵犯患者，但此项总分相对较低。

神经侵犯是胃癌局部扩散的重要途径之一，预后不良。Netrin-1（NTN1）是神经系统发育过程中首次发现的轴突诱导分子[9]。其在恶性肿瘤的进展中起着重要的作用，如侵袭。但是在淋巴结转移的风险上影响较小。

研究表明，Borrmann Ⅰ型胃癌的复发率高于Borrmann Ⅱ型和Ⅲ型，但与总生存率无差异[10]。本研究显示，随着病理类型逐渐向结节型转变，淋巴结转移风险增大，列线图显示分值越高。说明病理类型对于淋巴结转移风险有决定性的影响。

早期胃癌溃疡的存在对内镜切除的可行性具有重要影响，目前仅有少数研究探讨了早期胃癌内镜溃疡的临床病理意义[11]。研究表明，溃疡性EGC 较非溃疡性EGC 表现出更强的侵袭性[12]。本研究将这一因素列入淋巴结转移风险和生存率的列线图模型，发现溃疡型患者的淋巴结转移风险要高于未溃疡型，并且溃疡型患者生存率更低。

总之，淋巴结转移与性别、脉管浸润、病理类型、是否溃疡型有关。建立淋巴结转移风险和生存率模型，有利于对胃癌患者淋巴结转移风险的预测，以便于临床指导胃癌患者治疗方案选择及预后评估。