PEG-rhG-CSF 与rhG-CSF 用于预防肿瘤患者化疗后所引起的中性粒细胞减少症的效果观察

张广军 姚春梅（通讯作者） 黄瑾 罗莉 王米娜 苏磊 戴先勇

（淮北矿工总医院 安徽 淮北 235000）

恶性肿瘤是当前威胁人类生命的严重疾病，目前主要的治疗手段为化疗、放疗及手术。中性粒细胞减少症（chemotherapyinduced neutropenia，CIN）是肿瘤放化疗患者最常见且严重的并发症，其减少程度和持续时间与患者感染风险甚至死亡风险密切相关。患者出现FN 后可能导致化疗药物剂量降低或放化疗延迟从而降低临床疗效，也可出现严重感染并发症，甚至死亡[1]。大多数标准剂量的化疗方案可导致中性粒细胞减少6 ～8d，中性粒细胞减少性发热（FN）的发生率为20%～30%，由于其严重的并发症，需入院进行治疗。在目前国内医疗条件下，当中性粒细胞缺乏持续＞21d 时感染的发生率明显增高。中性粒细胞减少性发热者中，出现明显感染或隐性感染超过的60%，发生菌血症的超过20%，且FN 致死率高达14%，在实体瘤、淋巴瘤和白血病中FN 的致死率分别为8.0%、8.9%和14.3%，在欧美国家因FN导致住院的平均成本为15000 美元。

目前，治疗化疗引起的发热性粒细胞减少症临床应用最有效最广泛的药物为rhG-CSF。但rhG-CSF 在体内半衰期短，易被酶水解和肾脏清除。在化疗过程中，需要持续每日静脉或皮下注射，造成患者依从性较差；同时rhG-CSF 药物相关不良反应比较明显，多次用药既增加了患者的痛苦，也给医疗带来不便。

聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）由重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）与20KD 聚乙二醇交联并经纯化获得[2-3]。能够长效稳定与造血细胞的表面受体结合作用于造血细胞，从而刺激增殖、分化、定型与成熟细胞功能活化，与rhG-CSF 相比，PEG-rhG-CSF 能降低血浆清除率，延长半衰期[4-5]，具有“自身调节”的作用机制。升白细胞作用更加稳定，患者依从性更好。

1.资料与方法

1.1 临床资料

2018 年6 月—2019 年6 月我科共收治的30 例患恶性肿瘤化疗患者纳入临床研究，按照研究计划完成四周期化疗，年龄30 ～78 岁，中位年龄63.8 岁，肺癌9 例，胃5 例，乳腺癌 8 例，宫颈癌3 例，结直肠癌5 例，KPS ≥70 分。

1.1 适应症

各系统恶性肿瘤化疗后导致的骨髓抑制及预防治疗。

1.2 禁忌症

对聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子、重组人粒细胞刺激因子及对大肠杆菌表达的其它制剂过敏者禁用。 严重肝、肾、心、肺功能障碍者禁用。

1.4 治疗方法、技术路线

1.4.1 试验组（PEG-rhG-CSF 3mg） 化疗周期第2 ～3 天，即化疗后24 ～48h，既往化疗后骨髓抑制达II ～IV 度，单次皮下注射PEG-rhG-CSF 3mg。既往化疗后骨髓抑制达II ～IV 度患者。

1.4.2 对照组（rhG-CSF 5μg/kg/day） 化疗周期第2 ～3天，即化疗后24 ～48h，每日1 次连续皮下注射rhG-CSF 5μg/kg/d（都必须严格按照公斤体重计算），连续应用7d 或经过ANC最低点后连续两次检查ANC 达到10.0×109/L 以上，则停止注射。

1.4.3 主要观察指标：PEG-rhG-CSF（新瑞白）对比rhGCSF，3/4 级中性粒细胞减少发生率，足剂量按时完成化疗及按时完成放疗的患者比例。次要观察指标：（1）FN 发生率。（2）安全性评估：①按NCI-CTCAE4.0 常见毒性分级标准分为1、2、3、4、5 级；②与试验药物有关，但NCI-CTC4.0 标准中没有的不良反应，如感冒样症状（乏力、流涕等）、骨/肌肉/关节痛、注射局部疼痛和注射局部红肿/硬结，应每天观察并记录其出现、消失的时间（化疗周期顺序日、持续时间、程度和处理措施）。

1.5 补救治疗

如果ANC ＜0.5×109/L 持续时间≥3d，应考虑使用rhGCSF 进行补救治疗。每日1 次皮下或静脉注射给药5µg/kg，持续用药，直至ANC 从最低点后恢复至正常或接近正常水平（中性粒细胞数回升至2.0×109/L 以上时）。

1.6 统计学处理

用SPSS21.0 统计软件包处理所得数据。计数资料采用率表示，采用χ2检验，当理论频数较小时，采用Fisher 确切概率法。等级资料采用Ridit 分析。

2.结果

2.1 两组患者的临床按时治疗比较

患者定期返院复查血常规、尿常规、肝肾功能等随访为主，结合电话随访，截至2019 年8 月30 日，随访4 ～14 个月（中位随访9 个月），随访率为100%。试验组28 例能够按时完成化疗方案，对照组19 按时完成化疗（表1）。试验组出现I 度骨髓抑制3 例，II 度骨髓抑制2 例，III 度骨髓抑制1 例，无IV度骨髓抑制。对照组分别为4 例、4 例、9 例、6 例（表2）。

表1 两组患者的临床按时治疗比较[n（%）]

表2 两组患者的临床疗效比较[n（%）]

2.2 不良反应对比

出现感冒样症状（乏力、流涕等）、骨/肌肉/关节痛、注射局部疼痛和注射局部红肿/硬结，均可控，给予萘普生0.2po tid 治疗及局部药物外敷治疗后，均愈。

表3 两组患者的不良反应发生情况比较[n（%）]

3.讨论

中性粒细胞减少症（chemotherapy-induced neutropenia，CIN）是肿瘤放化疗患者最常见且严重的并发症，其减少程度和持续时间与患者感染风险甚至死亡风险密切相关。预防或有效治疗骨髓抑制不良反应是提高恶性肿瘤患者化疗疗效及生活质量的关键举措[6]。患者出现FN 后可能导致化疗药物剂量降低或放化疗延迟从而降低临床疗效，也可出现严重感染并发症，甚至死亡[1]。大多数标准剂量的化疗方案可导致中性粒细胞减少，中性粒细胞减少性发热（FN），部分患者需入院进行治疗。有资料统计，在目前国内医疗条件下，中性粒细胞缺乏时感染的发生率明显增高。中性粒细胞减少性发热者中，出现感染超过6 成，菌血症的发生超过20%，FN致死率高达14%，导致患者治疗的延误，经济负担的加重，甚至危及患者生命。2010 年美国安德森癌症中心将粒缺性发热列为肿瘤患者急症第1 位。因此合理地应用重组人粒细胞刺激因子不仅是化疗得以规范实施的重要保障之一，更是降低患者感染风险的重要方法[7-8]。

目前，治疗放化疗引起的发热性粒细胞减少症临床应用最有效最广泛的药物为rhG-CSF。但rhG-CSF 在体内半衰期短，易被酶水解和肾脏清除。在化疗过程中，需要持续每日静脉或皮下注射，造成患者依从性较差；同时rhG-CSF 药物相关不良反应比较明显，多次用药既增加了患者的痛苦及心理、经济负担，也给医疗护理带来不便[9]。

PEG-rhG-CSF 是由20×103相对分子质量的单甲氧基聚乙二醇醛（mono-methoxy polyethylene glycol butyrALD，mPEGbutyrALD）化学修饰而成的基因工程充足蛋白药物，通过大肠埃希菌表达重组人粒细胞集落刺激因子，并纯化后，进行N 末端mPEG 化学修饰而得PEG-rhG-CSF，半衰期延长为46 ～62h，其免疫原性低，故血浆浓度更稳定[10]。本研究中PEG-rhG-CSF（新瑞白）对比rhG-CSF 作为预防肿瘤患者放化疗后所引起的中性粒细胞减少症的获益，其骨髓抑制发生率、程度均有明显下降，特别是Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制的发生率下降尤为明显，提高了患者化疗耐受性及安全性，保障治疗效果，缩短住院周期，降低患者治疗费用。

关于两组不良发生率比较，两组患者的主要不良反应均为骨骼肌肉疼痛，其次为乏力、注射部位硬结及红肿、发热。但其症状均比较轻微，大部分可自行缓解，少数骨骼肌酸痛患者口服萘普生1 ～2d 即可缓解，所有患者治疗期间未发生脾破裂、急性呼吸窘迫综合征等严重不良反应。两组患者不良反应发生率无统计学差异，与国外报道发生率为25%～38%，本研究与之相似[11-12]，国内也有关于PEG-rhG-CSF 单次给药与rhG-CSF 多次给药的不良反应情况类似的报道[13-14]。

4.结论

在本研究中，试验组出现I 度骨髓抑制3 例，II 度骨髓抑制2 例，Ⅲ度骨髓抑制1 例（给予增加PEG-rhG-CSF 剂量后，未再出现骨髓抑制），无Ⅳ度骨髓抑制。对照组分别为4 例、4 例、9 例、6 例。试验组28 例能够按时完成化疗方案，对照组19 按时完成化疗。差异有统计学意义（P＜0.05）。未出现不可耐受副作用。

综上所述，本研究结果初步表明，对于放化疗所致的骨髓抑制患者，应用PEG-rhG-CSF 可达到较好的疗效，降低患者粒缺性发热的风险，疗效优于rhG-CSF。且其不良反应可控，患者可耐受。保证了患者能够足量地按疗程进行抗肿瘤治疗。