外泌体在非小细胞肺癌中的研究进展

成林杰?郭海?姚巧玲

【摘要】 非小细胞肺癌的临床症状无特异性，多数患者在发现时已是晚期，预后差，患者的生存率低，亟需寻找更有效的早期诊断方法。外泌体是由多种细胞分泌的小囊泡，可作为生物信号信使和载体参与生命体的生理和病理过程。有研究显示，外泌体能够影响非小细胞肺癌的生长、侵袭、转移及血管生成，并且也可作为非小细胞肺癌诊断、治疗和预后的潜在生物标志物。该文主要介绍外泌体在非小细胞肺癌的发生发展中所起的作用和机制，以及外泌体在非小细胞肺癌的诊断、治疗和预后中的应用。

【关键词】 外泌体;非小细胞肺癌;侵袭;转移;生物标志物

Research progress on exosomes in non-small cell lung cancer Cheng Linjie， Guo Hai， Yao Qiaoling. Department of Physiology， School of Basic Medical Sciences， Xinjiang Medical University， Urumqi 830011， China

Corresponding author， Yao Qiaoling， E-mail： ql.yao@ hotmail. com

【Abstract】 Non-small cell lung cancer （NSCLC） is manifested with non-specific clinical symptoms. A majority of NSCLC patients are diagnosed in the advanced stage. The clinical prognosis is poor and the survival rate is low. It is necessary to make an early diagnosis of NSCLC. Exosomes are small vesicles secreted by a variety of cells， which can act as a messenger and vector of biological signal to participate in the physiological and pathological processes of living bodies. Some studies have found that exosomes can affect the growth， invasion， metastasis and angiogenesis of NSCLC. They can also serve as potential biomarkers for the diagnosis， treatment and prognosis of NSCLC. In this article， the role and mechanism of exosomes during the incidence and development of NSCLC were reviewed. In addition， the application of exosomes in the diagnosis， treatment and prognosis of NSCLC was introduced.

【Key words】 Exosomes;Non-small cell lung cancer;Invasion;Metastasis;Biomarker

肺癌是常見的恶性肿瘤之一，根据组织病理学可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC约占肺癌总数的85%[1]。NSCLC是一类肺恶性肿瘤性疾病，症状与原发病灶位置及其转移情况等有关，了解其发生发展过程对于NSCLC的防治至关重要。有研究显示，外泌体可作为远程信号效应器发挥作用，也可作为癌细胞间相互作用的介质参与恶性肿瘤的形成、转移、血管生成和肿瘤免疫[2]。因此，了解外泌体在NSCLC发展中的作用及机制，对于NSCLC的预防、诊断和预后有重要的指导意义。

一、外泌体的产生和组成

外泌体是一种能被大多数细胞分泌的微小囊泡，具有脂质双层膜结构，直径约30 ～ 100 nm[3]。外泌体主要来源于细胞内溶酶体微粒内陷形成的多囊泡体（MVB），在特定的生理或病理条件下，MVB外膜与细胞膜融合后释放到胞外基质中[4]。人体的多种体液，如血液、尿液、唾液和母乳等都存在外泌体。外泌体包含了蛋白质、脂质和核酸等生物大分子，如信使RNA、微小RNA（miR）、长链非编码RNA（lncRNA）、环状RNA、互补DNA和线粒体DNA[1， 5]。外泌体内特定的组分使得外泌体在细胞间通讯中起着重要的作用，不同细胞分泌的外泌体所发挥的作用也不同。如恶性肿瘤来源的外泌体会影响恶性肿瘤的发生发展，外泌体可以重新编码靶细胞的基因，并在恶性肿瘤的发生、侵袭和转移过程中发挥作用[6]。

二、外泌体在促进NSCLC生长、增殖和抑制凋亡中的作用及其机制

在恶性肿瘤细胞的异常增殖中，细胞周期相关蛋白在细胞周期调控中起着重要作用，其中细胞周期蛋白E1（CCNE1）调节增殖细胞进入S期和G1期，细胞周期蛋白E2（CCNE2）在正常增殖未分化细胞中的表达较低，在增殖细胞和肿瘤细胞中的表达却很高。骨髓间充质干细胞（MSC）分泌的外泌体miR-144能够通过下调CCNE1和CCNE2的表达抑制NSCLC细胞的增殖和克隆形成[2]。

1. 外泌体miR在NSCLC增殖和凋亡中的机制

随着肿瘤外泌体生物学研究的蓬勃发展，越来越多的证据表明，外泌体中的miR在NSCLC生长、增殖和凋亡中起着关键作用。Kruppel样因子9（KLF9）是参与基因转录调控的锌指蛋白之一，广泛参与了细胞的增殖和分化等过程。miR-570在NSCLC患者血清外泌体中高表达，能直接下调KLF9的表达，促进NSCLC细胞的增殖[7]。miR-126是一种内皮特异性miR，既是肿瘤抑制因子，又是抑癌基因。将内皮细胞分泌的外泌体miR-126与腺癌人类肺泡基底上皮细胞（A549细胞）共同孵育培养，A549细胞的增殖受到抑制，使NSCLC细胞的恶性程度降低[8]。由于细胞类型和细胞特性不同，所分泌的外泌体功能也不同，外泌体miR在NSCLC的发展过程中发挥的是抑制作用还是促进作用尚需进一步研究。

2. 外泌体蛋白质在NSCLC增殖和凋亡中的机制

外泌体能通过自分泌信号调控肿瘤生长。除了miR，NSCLC的发展也依赖于蛋白质的刺激。α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）是癌相关成纤维细胞（CAF）的标志物，CAF与恶性肿瘤的生长密切相关。A549细胞分泌的外泌体与A549细胞共同培养后发现α-SMA蛋白的表达上调，A549细胞的增殖增加，促进了NSCLC的发展[9]。外泌体的自分泌效应随细胞类型和细胞特性的不同而改变。纤溶酶原激活物尿激酶受体（PLAUR）是一种糖基磷脂酰肌醇锚定的膜蛋白，在细胞增殖和凋亡中发挥作用。凋亡抑制基因Survivin是凋亡抑制蛋白家族的新成员，是目前发现的最强凋亡抑制因子。当敲除人肺腺癌PC9R细胞分泌的外泌体PLAUR后，PC9R细胞中的Survivin表达降低，PC9R细胞的凋亡增加[10]。

3. 外泌体在NSCLC生长中的免疫调节作用

免疫细胞分泌的外泌体中包含的特定组分可以参与抗原提呈，在免疫细胞或免疫细胞和靶细胞之间传递信息参与免疫反应。程序性死亡受体-1（PD-1）是一种重要的免疫抑制分子，程序性死亡配体-1（PD-L1）是PD-1的配体之一，PD-1和PD-L1结合启动T细胞的程序性死亡，使肿瘤细胞获得免疫逃逸。研究表明，NSCLC细胞分泌的外泌体表达PD-L1，会通过PD-1/PD-L1信号通路降低T淋巴细胞活性，促进NSCLC肿瘤生长，发挥肿瘤细胞免疫逃逸的作用[11]。此外，Lewis肺癌（LLC）C57BL/6荷瘤小鼠的肺泡灌洗液（BALF）中分泌的外泌体暴露于不可分型流感嗜血杆菌裂解物（NTHi）中，小鼠体内TNF-α和IL-6水平升高。将暴露于NTHi的外泌体与LLC细胞共培养，暴露于NTHi的外泌体能够促进LLC细胞的增殖;将暴露于NTHi的外泌体输送到小鼠体内能促进LLC肿瘤的体内生长[12]。上述结果表明，外泌体可能是恶性肿瘤免疫逃逸的重要介质。

4. 外泌体在促进肿瘤血管生成中的作用机制

恶性肿瘤的生长在很大程度上依赖于癌细胞的增殖，为了减少因癌细胞过度增殖而导致的细胞死亡，瘤体内需要新生血管来提供氧气和营养物质以避免肿瘤坏死。抑癌基因人钙调神经磷酸酶（RCAN）1.4是内源性蛋白RCAN1的一种亚型，是miR-619-5p的靶点，具有抑制血管生成的作用。NSCLC细胞分泌的外泌体miR-619-5p是血管生成最有效的诱导剂，可以通过抑制抑癌基因RCAN1.4的表达促进血管生成，进而促进NSCLC细胞的生长和增殖[13]。另有研究发现，人脐静脉内皮细胞暴露于A549细胞分泌的外泌体后表达了更高水平的促血管生成标志物，即血管内皮生长因子A和血管生成素-1，而在人正常肺上皮细胞（BEAS-2B细胞）分泌的外泌体中未观察到这种作用[14]。因此，外泌体可能通过特定的因子调节自身和周围細胞的各种活动，促进NSCLC的生长。

三、外泌体在NSCLC的侵袭和转移中的作用

肿瘤细胞侵袭和转移是恶性肿瘤发生、发展和演进中最危险的阶段，也是恶性肿瘤最本质的特性。恶性肿瘤由发生到侵袭和转移需要经历相当长的时间。恶性肿瘤转移需要播散性肿瘤细胞适应转移部位的微环境，并与之共同进化。外泌体能诱导多种生物学过程，如上皮细胞-间充质转化（EMT）、免疫调节和NSCLC细胞转移等，进而调节NSCLC的侵袭和转移。

1. 外泌体参与NSCLC的EMT

EMT是指上皮细胞获得间质细胞的特性，能够启动恶性肿瘤的转移。在EMT过程中，肿瘤细胞失去极性和细胞-细胞连接，进入低增殖状态，侵袭和转移能力增强。EMT的分子标志物是E-钙黏附素（E-cad）。NSCLC患者BALF分泌的外泌体中含有E-cad，增加了肿瘤微环境（TME）中的E-cad浓度，外泌体可以携带和运输E-cad，从而促进NSCLC转移[15]。间质标志物为α-SMA。CAF分泌大量的生长因子，如转化生长因子-β（TGF-β），在恶性肿瘤的发展中起关键作用。Snail 1是一种促进恶性肿瘤转移、耐药和复发的转录因子。将CAF分泌的外泌体与A549细胞共同培养，发现A549细胞的Snail 1水平增加，促进了EMT，上调了α-SMA的表达，进而促进A549细胞的侵袭和转移[16]。色素上皮衍生因子（PEDF）是分泌型抗癌蛋白，可以调节NSCLC的进展。血小板反应素1（THBS 1）能抑制细胞骨架重构和肿瘤细胞的迁移和侵袭。A549细胞分泌的外泌体PEDF能够促进THBS 1的释放，降低NSCLC细胞的转移潜能，抑制EMT，发挥抗肿瘤作用[17]。因此，外泌体在EMT过程中所起的作用与其所包含的生物大分子有关，对外泌体进行更深层次的探索有利于了解NSCLC的进展。

2. 外泌体miR在NSCLC侵袭和转移中扮演重要的角色

越来越多的证据表明，外泌体miR在NSCLC的迁移、侵袭和转移中必不可少。人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源物（PTEN）是一种关键的肿瘤抑制因子，其失活与NSCLC细胞的增殖和生存相关。NSCLC患者血清外泌体miR-106b靶向PTEN，通过调节PTEN增强NSCLC细胞的侵袭和转移能力[18]。恶性肿瘤的转移也涉及多条信号通路的转导异常。例如，NSCLC细胞分泌的外泌体miR-499a-5p上调可以激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路，miR-499a-5p下调则抑制mTOR通路，但是引入mTOR抑制剂或激活剂可以减少miR-499a-5p过表达或下调对mTOR通路的影响，表明miR-499a-5p可能通过mTOR信号途径促进NSCLC的侵袭和转移[19]。NSCLC细胞可通过分泌外泌体改变局部微环境，从而促进细胞间的信息交流及物质传递。

3. 外泌体在NSCLC侵袭和转移中的免疫机制

外泌体膜上存在大量的肿瘤相关抗原，能够与血浆中的自身抗体特异性结合，抑制机体免疫系统对癌细胞的杀伤。在TME中，T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DC）等免疫细胞浸润肿瘤组织，并与肿瘤和间质细胞相互作用[7]。其中，巨噬细胞是TME的主要调节者，在肿瘤细胞的增殖和转移中发挥作用。基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和MMP-9在肿瘤的浸润和转移中起着重要作用。肺腺癌细胞分泌的外泌体可以激活巨噬细胞，增加MMP-2、MMP-9的水平，从而促进肺腺癌细胞的侵袭和转移[20]。DC是最重要的抗原提呈细胞，成熟的DC能有效地激活初始T淋巴细胞，在诱导和调节抗肿瘤免疫反应中发挥着关键作用。表皮生长因子受体（EGFR）在NSCLC中的表达增加，具有EGFR基因19号外显子的几个氨基酸突变（EGFR E746-A750）的LLC荷瘤小鼠血清分泌的外泌体可以诱导功能缺失的DC细胞，抑制LLC荷瘤小鼠的抗肿瘤免疫功能，促进NSCLC的侵袭和转移[21]。

4. 外泌体在缺氧条件下对NSCLC的影响

NSCLC细胞的无限增殖，需要改变和维持自身生存和发展的环境，其转移潜能与TME密切相关。当NSCLC细胞的生长超过氧气的输送时，会造成局部缺氧。与正常内环境相比，TME的缺氧特征更为突出。据报道，缺氧会导致NSCLC细胞分泌的外泌体增加，这种效应是由缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）介导的，分泌增加的外泌体有利于NSCLC的侵袭和转移[22]。研究显示，缺氧条件下MSC分泌的外泌体中miR-193a-3p、miR-210-3p和miR-5100基因转染可激活信号传导及转录激活蛋白3信号诱导EMT，从而促进NSCLC细胞的侵袭和转移[23]。此外，缺氧还可以促进外泌体分泌促血管生成因子，从而促进血管生成。脯氨酰羟化酶1（PhD1）和PhD2是miR-23a的靶点，也是HIF-1α的调节因子。紧密连接蛋白ZO-1存在于內皮细胞中，是miR-23a的可能目标。在缺氧条件下，CL1-5肺腺癌细胞分泌的外泌体miR-23a抑制PhD1和PhD2的表达，HIF-1α的脯氨酸羟基化减少，积聚在内皮细胞中，抑制ZO-1蛋白的表达，增加NSCLC细胞的血管通透性和跨内皮迁移，诱导血管生成并促进NSCLC肿瘤生长[24]。因此，深入探索外泌体在血管生成及缺氧条件下发挥作用的机制，对于了解NSCLC的进展极其重要。

四、外泌体在NSCLC诊断、治疗和预后中的价值

NSCLC是恶性肿瘤死亡的主要原因之一，尽管已经研发出许多诊断和治疗NSCLC的新方法，但是由于患者的预后差，NSCLC的全球防治仍然存在问题。研究表明，导致这一现象的主要原因是缺乏可靠的生物标志物。外泌体的细胞间通讯功能使得其能够进入血液循环系统，可作为早期诊断NSCLC的敏感、便捷的生物标志物。

1. 外泌体在NSCLC诊断中的应用

与传统的活检方法相比，基于外泌体的标志物能在NSCLC诊断中提供更高的灵敏度和特异度。比如，胸腔积液分泌的外泌体RNA图谱可用于鉴别肺腺癌患者与良性病变患者，通过比较36例肺腺癌患者和良性炎性病变患者胸腔积液分泌的外泌体，发现肺腺癌患者胸腔积液的外泌体miR-200和脂质运载蛋白2表达升高[25]。除了miR，lncRNA也可成为NSCLC的诊断生物标志物。比如，检测外泌体中促癌lncRNA TBILA或AGAP2-AS1与人细胞角蛋白21-1片段的结合物，发现这3种lncRNA在NSCLC患者血清外泌体中的表达高于健康人群[26]。此外，蛋白质组学分析表明NSCLC患者血清外泌体中α-2-HS-糖蛋白、凋亡抑制蛋白14-3-3ζ、CD91、EGFR、CD151、CD171和四跨膜蛋白8的表达水平明显高于健康人群，可作为NSCLC的诊断生物标志物[27]。

2. 外泌体在NSCLC治疗中的应用

有研究显示，NSCLC患者具有独特的血清外泌体miR图谱， hsa-miR-320d、hsa-miR-320c和hsa-miR-320b可作为预测晚期NSCLC免疫治疗效果的潜在生物标志物，在治疗过程中下调T淋巴细胞抑制因子hsa-miR-125b-5p时，NSCLC患者的T淋巴细胞功能可能提高，免疫功能得到了改善[28]。另一项研究表明，与正常NSCLC细胞相比，对厄洛替尼耐药的NSCLC患者血清外泌体lncRNA RP11-838N2.4表达上调，lncRNA RP11-838N2.4能够诱导NSCLC患者对厄洛替尼耐药，敲除lncRNA RP11-838N2.4时这一效应消失[29]。因此，lncRNA RP11-838N2.4可能是对厄洛替尼耐药的NSCLC患者的治疗靶点。

3. 外泌体在NSCLC预后中的价值

对于接受根治性切除术的患者，NSCLC复发的可靠生物标志物非常重要。例如，在接受顺铂治疗的晚期NSCLC患者中，血清外泌体miR-146a-5p水平高的患者复发率高[30]。因此，外泌体miR可作为NSCLC的预后生物标志物。

五、展 望

毫无疑问，外泌体的功能是由其特定的成分决定的。外泌体的细胞间信息交流以及物质传递功能，能够介导肿瘤细胞与其周围环境之间的通讯，影响NSCLC的发展。尽管在NSCLC方面的研究仍然存在许多挑战，但是有关外泌体影响NSCLC发展的研究仍是一个有吸引力的领域。多项研究表明，外泌体包含miR、蛋白质、lncRNA等生物大分子，这些生物大分子的转移能够促进NSCLC肿瘤细胞的增殖、调节TME、促进EMT、血管生成及NSCLC的侵袭和转移。此外，外泌体不仅可以作为NSCLC早期诊断的生物标记物，也可以作为预测NSCLC治疗效果的生物标志物。在这些研究的基础上，进一步研究外泌体在NSCLC生长、转移与侵袭中的作用和机制，能为NSCLC的临床诊疗研究提供新的方向。

参 考 文 献

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（收稿日期：2020-07-08）

（本文編辑：林燕薇）