万古霉素不同给药途径治疗颅脑损伤患者术后颅内感染临床疗效及其安全性的比较研究

李白杨

颅脑损伤多发于青壮年人群，致残率与病死率均较高［1］。引起颅脑损伤的原因有坠落伤、交通意外伤等。颅内感染是颅脑损伤开颅术不可避免的问题，颅内感染发生原因与术后引流、血-脑脊液屏障被破坏、术后脑脊液漏等有着密切的关系。颅内感染不仅会加重病情，更影响患者的转归［2］。发生颅内感染后受血-脑脊液屏障的影响，增加了药物通过血-脑脊液屏障的难度，此外因抗生素滥用使耐药菌株逐渐增多，降低了抗菌效果。万古霉素通过抑制细菌细胞壁合成过程来降低细胞膜通透性，杀菌效果强，特别是耐药性革兰阳性菌。本研究旨在比较万古霉素不同给药途径治疗颅脑损伤患者术后颅内感染的临床疗效及其安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标 纳入标准：（1）患者及其家属对本研究知情；（2）经实验室等检查确诊为颅内感染；（3）符合万古霉素使用指征；（4）重型颅脑损伤且格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分≤8 分。排除标准：（1）患有严重器质性病变患者；（2）妊娠期或哺乳期女性；（3）患有严重并发症患者。

1.2 一般资料 选取达州市中西医结合医院2017 年7 月—2020 年7 月收治的颅脑损伤术后颅内感染患者60 例，按照计算机分组方式分为A 组与B 组，各30 例。A 组中男17 例，女13 例；年龄21～50 岁，平均（35.5±3.8）岁；颅脑损伤原因：交通事故伤16 例，坠落伤8 例，工伤4 例，跌伤2 例。B 组中男18 例，女12 例；年龄21～52 岁，平均（36.5±4.0）岁；颅脑损伤原因：交通事故伤17 例，坠落伤9 例，工伤3 例，跌伤1 例。2 组性别、年龄、颅脑损伤原因比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.3 方法 2 组患者入院后均密切关注病情变化，并予以降颅压、支持治疗等对症治疗。A 组患者予以静脉滴注万古霉素（浙江医药股份有限公司新昌制药厂生产，国药准字H20033366），1 000 mg/次，在1 h 内滴注完，1 次/12 h。B 组患者予以鞘内注射万古霉素（浙江医药股份有限公司新昌制药厂生产，国药准字H20033366），药物使用剂量为0.3mg/kg，1 次/d，用药时间为每日第1 次静脉滴注时做腰椎穿刺术，然后将稀释的10 ml 万古霉素注入到蛛网膜下腔。

1.4 观察指标（1）比较2 组临床疗效，其判定标准：临床症状彻底消失，生命体征指标稳定，细菌培养结果正常为优；临床症状有所改善，生命体征指标较为稳定，细菌培养结果正常为良；临床症状改善轻微，生命体征基本稳定，细菌培养结果异常为差［3］。优良率=优率+良率。（2）比较2 组静脉血与脑脊液中万古霉素浓度（谷浓度：在治疗第4 天时进行第1 次静脉滴注万古霉素前抽取患者静脉血与脑脊液，使用万古霉素试剂盒严格按照流程检测万古霉素浓度；峰浓度：在治疗第5 天且第1 次静脉滴注万古霉素后2 h 抽取患者静脉血与脑脊液，使用仪器为Agilent1100 高效液相色谱仪、G1314型VWD检测器、XW-80A旋涡混合器、TCL-16C离心机、CQ-350 超声波清洗机，并准备好乙茎、万古霉素标准品、替硝唑标准品等，使用万古霉素试剂盒严格按照流程检测万古霉素浓度）。（3）比较2 组葡萄糖（经氧化酶法评估）、白细胞计数（经全自动血细胞分析仪进行测定）、蛋白定量（经化学发光法检测）、颅内压（经无创颅内压检测分析仪进行测定）及感染控制时间（连续做3 次脑脊液常规与实验室检查，结果正常）。（4）观察2 组不良反应发生情况。

2 结果

2.1 临床疗效 B 组治疗优良率为93.3%，高于A 组的73.3%，差异有统计学意义（χ2=4.320，P＜0.05）。见表1。

表1 2 组临床疗效比较 ［例（%）］

2.2 静脉血与脑脊液中万古霉素浓度 2 组静脉血中万古霉素谷浓度与峰浓度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；B组脑脊液中万古霉素的谷浓度与峰浓度高于A 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2组静脉血与脑脊液中万古霉素浓度比较（，mg/L）

2.3 葡萄糖、白细胞计数、蛋白定量、颅内压及感染控制时间 B组葡萄糖水平高于A组，白细胞计数、蛋白定量、颅内压、感染控制时间低于A 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 2 组葡萄糖、白细胞计数、蛋白定量、颅内压及感染控制时间比较（）

2.4 不良反应 B 组不良反应发生率低于A 组，差异有统计学意义（χ2=5.079，P＜0.05）。见表4。

表4 2 组不良反应发生率比较 ［例（%）］

3 讨论

脑干损伤、脑挫伤等均可引起颅脑损伤，使患者处于昏迷状态，通过开颅手术可有效挽救颅脑损伤患者的生命，颅内感染通常发生在术后3～7 d，同时也会伴有脑积液等现象［4］。颅内感染不仅有着较高的发生率，也有着极高的病死率，对患者预后造成极大影响。引发颅内感染的危险因素有低蛋白血症、切口脑脊液漏等［5］。

引发颅内感染的主要致病菌是革兰阳性菌中的金黄色葡萄球菌，通过临床大量研究发现，对颅内葡萄球菌感染最有效也是唯一一个可以单独使用的抗生素药物是万古霉素。万古霉素为肽类抗生素药物，可用于对青霉素过敏的患者及不能使用其他抗生素感染患者，作用部位与青霉素类及头孢菌素类有所不同，是抑制细胞壁糖肽的合成，更能改变细菌细胞膜的渗透性，选择性抑制RNA 生物合成［6］。万古霉素有着极强的抗菌效果，且耐药菌株较少，在细菌细胞壁的合成及其中多肽物等物质中产生作用，影响细菌的生长与繁殖。通过大量研究发现，万古霉素使用剂量增加也不能增强治疗效果，但是可以通过延长万古霉素使用时间来提高治疗效果，治疗的关键是药物可以通过血-脑脊液屏障［7］。实际上，大部分的抗菌药物并不能通过血-脑脊液屏障，即使小剂量药物通过血-脑脊液屏障，那么所产生的药效也极低，达不到抑菌作用。通过静脉给药方式，药物使用剂量较大，且时间较长，虽然发挥了一定程度抑菌作用，但是也增加了发生耐药菌风险［8-9］。鞘内注射给药可让药物快速到达脑脊液内，并发挥药效，避免了大剂量静脉用药引起的不良反应，站在另一个角度来说，因用药剂量减少，所以也缓解了患者的经济压力。通过鞘内注射用药可让药物直达感染处，更能反复给药，增加了脑脊液中的药物浓度［10-12］。鞘内注射用药的优势如下：（1）鞘内给药可与腰椎穿刺术同时进行，抗菌药物不必经过血-脑脊液屏障，药物直达蛛网膜下腔，短时间即可发挥药效；（2）鞘内给药可使用0.9%氯化钠溶液彻底冲洗蛛网膜下腔，利于稀释黏稠的脑脊液，促进脑脊液引流，不仅清除了脑脊液内的细菌，也清除了坏死的脑组织，减轻感染症状；（3）鞘内给药可使药物在蛛网膜下腔迅速扩散，抗菌效果较强。本研究对比了静脉滴注与鞘内注射万古霉素治疗颅脑损伤患者术后颅脑感染中的效果，通过比较发现，鞘内注射万古霉素治疗效果更好，且不良反应发生率较低，主要是由于鞘内注射给药途径并不经过血-脑脊液屏障，进入脑脊液局部的抗菌药物浓度较高，使用药物剂量低于静脉给药使用剂量，因而安全性较高［13］。对于万古霉素联合抗感染治疗颅内感染已经得到了美国抗感染协会等推荐［14］，想要有效清除脑脊液中细菌，需要抗菌药物在释放脑脊液中的浓度比该药物的最低抑菌浓度至少要高出数倍。万古霉素在释放脑脊液中根本达不到最佳抑菌浓度，所以经静脉给药治疗效果并不是很理想，本研究中静脉滴注万古霉素的脑脊液谷浓度为（2.2±0.7）mg/L，当最低抑菌浓度为1 mg/L 的细菌时，其药物浓度也仅仅是2 倍，而鞘内注射万古霉素的脑脊液谷浓度为（27.3±6.6）mg/L，其倍数高出数十倍。

与静滴给药比较，鞘内注射给药治疗颅内损伤患者术后颅内感染的有效性与安全性较好，但是鞘内注射给药也有着一定风险，需注意以下几点：（1）鞘内注射用药时，实施腰椎穿刺术时使用0.9%氯化钠溶液进行彻底冲洗，置换液的用量应少于引流量，每天穿刺不能超过两次，进行穿刺操作时严格按照无菌流程进行，避免因穿刺不当引起感染［15-16］；（2）鞘内注射给药需要多次穿刺腰蛛网膜下腔，操作较为繁琐，不仅会增加患者痛苦，也增加了二次感染发生风险，所以可在静脉滴注时进行鞘内注射给药，不仅缓解了静脉滴注引起的不良反应，也避免了繁琐的操作［17-18］。

综上所述，与静脉滴注万古霉素比较，鞘内注射万古霉素可使药物直达蛛网膜下腔，治疗颅脑损伤患者术后颅内感染效果更好，可更有效缩短感染控制时间，并有着较高的安全性，值得临床应用推广。