利拉鲁肽联合二甲双胍治疗2 型糖尿病合并冠心病的临床疗效及其安全性

蔺怡

糖尿病是临床内分泌科常见的因胰岛素分泌减少或敏感性下降而引起代谢紊乱的疾病，随着人们生活方式的转变以及饮食文化的多样性等因素的影响，该疾病发病率逐渐呈上升趋势，并有年轻化的倾向，其已成为影响人类健康的严重慢性疾病［1］。临床以2 型糖尿病较为常见，患者血糖控制不佳，易引起脂肪、蛋白质代谢异常，会诱发心血管并发症，增加冠心病发病风险。2 型糖尿病合并冠心病是糖尿病患者较为常见的并发症，通常表现为无痛性心肌梗死，梗死面积较大，病情严重，病死率高，是造成糖尿病患者的死亡的重要原因［2］。临床针对该疾病主要采取药物治疗，其中二甲双胍是常用的糖尿病治疗药物，主要通过促进组织摄取葡萄糖降低血糖，但单一用药治疗整体控制效果不佳，需要联合用药，而目前用药种类较多，会给临床合理用药带来许多误区。本研究旨在探讨利拉鲁肽联合二甲双胍治疗2 型糖尿病合并冠心病的临床疗效及其安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取长沙市中心医院2019 年收治的2 型糖尿病合并冠心病患者70 例，纳入标准：（1）符合2 型糖尿病合并冠心病诊断标准，其中冠心病患者曾行冠脉造影，确诊1支或1 支以上主要冠状动脉管腔直径减少≥50%［3-4］；（2）病史资料完整；（3）精神认知正常，能够配合进行完整治疗。排除标准：（1）精神异常者；（2）体质量≤19 kg/m2者；（3）合并心、肝、肾功能衰竭者；（4）近期内接受其他临床试验者；（5）中途退出研究者。根据硬币正反原则将所有患者分为常规组和试验组，各35 例。常规组中男20 例，女15 例；年龄43～79 岁，平均（54.3±4.4）岁；病程2～16年，平均（9.16±1.27）年。试验组中男19 例，女16 例；年龄47～78 岁，平均（54.3±4.3）岁；病程3～15 年，平均（9.13±1.24）年。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经长沙市中心医院医学伦理委员会审核批准，患者及其家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 常规组给予盐酸二甲双胍片（澳大利亚Alphapharm Pty Limited生产，注册证号H20140534，规格：0.5 g）早晚餐前服用，0.5 g/次。试验组在常规组基础上给予利拉鲁肽注射液（丹麦诺和诺德公司生产，国药准字J20160037，规格：3 ml：18 mg）皮下注射，0.6 g/次，1 次/d，视患者病情变化增添用药剂量。2 组均连续治疗5 个月。

1.3 观察指标（1）分别于治疗前后叮嘱患者提前禁食、禁饮，空腹状态下抽取静脉血4 ml，选择购自山东博科生物产业有限公司生产的全自动生化分析仪及配套试剂检测患者血糖指标，包括餐后2 h 血糖（2 hPG）、空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）。选择购自北京贝登医疗股份有限公司生产的彩色多普勒超声诊断仪检测患者心功能指标，包括左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD）、左心室射血分数（LVEF）、舒张早期最大峰值速度/舒张晚期最大峰值速率（E/A）。采用酶法检测患者血脂指标，包括总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），并计算体质指数（BMI）。另外收集患者血清，采用硝酸还原法检测NO水平，酶联免疫吸附法检测患者内皮素1（ET-1）含量。（2）分别于治疗前后收集患者血清，采用酶联免疫吸附法检测患者超敏C 反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）、IgG 水平。（3）观察2 组治疗期间不良反应发生情况，包括胃肠道不适、体质量增加、低血糖等。

2 结果

2.1 血糖、心功能指标 干预前2 组2 hPG、FPG、HbA1c、LVEDD、LVESD、LVEF、E/A 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；干预后试验组2 hPG、FPG、HbA1c、LVEDD、LVESD 低于常规组，LVEF、E/A 高于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2 组干预前后血糖、心功能指标比较（）

2.2 血脂指标、内皮功能指标 干预前2 组TC、TG、HDL-C、LDL-C、BMI、NO、ET-1 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；干预后TC、TG、LDL-C、BMI、ET-1 低于常规组，HDL-C、NO 高于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2 组干预前后血脂指标、内皮功能指标比较（）

2.3 免疫指标 干预前2 组hs-CRP、TNF-α、IL-6、IgG 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；干预后试验组hs-CRP、TNF-α、IL-6 水平低于常规组，IgG 水平高于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 2 组干预前后免疫指标比较（）

2.4 不良反应发生率 2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.454，P＞0.05）。见表4。

表4 2 组不良反应发生率比较 ［例（%）］

3 讨论

糖尿病主要特征是高血糖，发病机制主要是胰岛素β 细胞减退和胰岛素抵抗。随着病情发展，血糖得不到有效控制，持续处于高血糖水平，会导致患者代谢功能紊乱，影响血管通透性，血液回流灌注心脏，会让大量糖分在冠状动脉滞留，易形成血栓，引发冠心病。2 型糖尿病患者合并冠心病非典型临床表现多，预后差，其机制复杂，涉及多个方面，如蛋白酶激活、氧化应激、炎症免疫等，对于该疾病的治疗已成为临床研究热点。郭洁等［5］予以2 型糖尿病合并冠心病患者利拉鲁肽联合二甲双胍治疗，结果表示联合治疗方法不仅能够降低患者血糖，还可改善血清趋化因子及胰岛素抵抗等情况，能够对患者心功能起到保护作用，利于改善预后。

二甲双胍是糖尿病患者较常用的降糖药，口服吸收分解后，不会与患者血浆蛋白进行有效结合，其体内糖分降解方式主要依靠尿液排泄，能够提高周围组织对胰岛素的敏感性，便于葡萄糖得到有效利用，进而起到降糖功效，其对于正常体质量和肥胖的非胰岛素依赖型糖尿病患者均有良好的治疗效果。而利拉鲁肽是长效的高血糖素样肽1（GLP-1）类似物，其主要作用是降血糖，通过促进胰岛素释放，抑制胰高糖素分泌，改善外周组织对胰岛素的敏感性，还可以保护胰岛功能到达降糖作用，进而能够有效抑制炎性反应及保护心脏等功效，能强化胰岛素敏感性及胰岛细胞功能，促进胰岛细胞增殖，进而恢复受损的胰岛β 细胞［6］，弥补既往降糖药物治疗存在的局限性，此外该药物还可减轻机体氧化应激反应，减少心肌细胞死亡，进而保护患者心脏功能。

研究表明，联合用药能够改善患者的血脂和血管内皮功能［7］。大多数糖尿病患者伴有高血脂症状，血脂症状加重会影响血管内皮功能，其会加速动脉粥样硬化的进展，增加冠心病等心血管疾病发病率，尤其是对老年患者预后构成严重威胁［8］。利拉鲁肽不仅具有降血糖功效，还能调控脂肪细胞分化，能够减轻体质量，通过延缓胃排空，抑制大脑中枢的摄食中枢，抑制食欲，增加饱腹感，减轻对内皮细胞的氧化应激反应，保护血管内皮功能，保护心血管。同时研究表明，治疗后试验组hs-CRP、TNF-α、IL-6 水平降低，IgG 水平升高（P＜0.05），提示联合用药治疗能调节患者的免疫功能，延缓病情发展［9-10］。2 型糖尿病合并冠心病患者均存在不同程度的全身炎症状态，大量炎性递质释放会导致病情加重，hs-CRP 是急性反应时相蛋白之一，能反映机体炎症水平和脑血管疾病进展；TNF-α、IL-6 是机体促炎因子，两者会促使炎性因子趋化、黏附，对冠状动脉内皮细胞会造成损伤，易加速病情发展。二甲双胍联合利拉鲁肽降低患者炎性因子水平，促使免疫功能得到改善，且联合用药不良反应较少，便于患者接受，对于改善患者预后和提高生活质量具有积极意义。

本研究结果显示，干预后试验组2 hPG、FPG、HbA1c、LVEDD、LVESD 低于常规组，LVEF、E/A 高于常规组，TC、TG、LDL-C、BMI、ET-1 低于常规组，HDL-C、NO 高于常规组，hs-CRP、TNF-α、IL-6 水平低于常规组，IgG 水平高于常规组，且2 组不良反应发生率间无差异，表明利拉鲁肽联合二甲双胍治疗2 型糖尿病合并冠心病的临床疗效确切，不仅能够改善患者心功能、血糖、血脂指标，还可增强患者血管内皮功能，调节免疫功能，利于改善患者预后，且安全性较高，值得临床推广应用。