植物多糖对肾损伤干预效果及作用机制研究进展

刘婷,周欣,赵超,龚小见,陈华国*

1(贵州师范大学 贵州省山地环境信息系统与生态环境保护重点实验室,贵州 贵阳,550001) 2(贵州师范大学 喀斯特山地生态环境保护与资源利用协同创新中心,贵州 贵阳,550001) 3(贵州师范大学 贵州省药物质量控制及评价技术工程实验室,贵州 贵阳,550001) 4(贵州师范大学 天然药物质量控制研究中心,贵州 贵阳,550001)

当前,肾脏病防治形势十分严峻,慢性肾脏病已经成为全球范围内的公共健康问题。中国肾脏疾病数据显示,我国18岁以上成人慢性肾脏病的患病率为10.8%[1]。2016年,40岁以上人群中,肾脏患病率高达18.7%,且呈逐年升高趋势,这引起人们的广泛关注。长期的肾损伤可导致肾脏组织纤维化,进而发展成尿毒症等终末期肾病,严重危及人类身体健康和生命安全。

面对如此严峻的流行病学现状,如何有效防治肾脏病是当前面临的主要问题。冯哲等[2]系统总结了目前对于急性肾损伤的防治策略：对肾脏进行替代治疗、扩容治疗,使用利尿剂、升压药、血管扩张剂、镇静剂以及他汀类药物进行干预。对于慢性肾损伤的防治策略主要以控制血压、抑制肾素-血管紧张素系统和疾病特异性干预为主。低剂量的肼苯哒嗪也可阻止急性肾损伤转化为慢性肾损伤,防止肾纤维化[3]。然而在治疗过程中,具有肾毒性的药物(如癌症治疗药物)、滥用药物、抗生素和放射造影剂等均对肾脏有明显毒性,不可避免会带来严重副作用,对肾脏造成二次伤害。多糖作为一种疗效显著、毒副作用小的食品成分,在治疗肾脏病方面备受关注。植物多糖是发挥作用的有效成分之一,因其来源广泛,种类繁多,生物活性丰富,已经成为食品抗肾损伤领域的研究热点。大量研究表明,植物多糖对肾损伤具有明显干预作用,植物多糖丰富的生物活性,如抗氧化活性[4],抗肿瘤活性[5-6],降血糖、降血脂活性[7],抗病毒活性[8],免疫调节[9],抗辐射保护作用等,能有效减缓或抑制肾脏病进程。本文综述了近年来植物多糖在抗肾损伤方面的重要研究成果,为进一步探求食品治疗肾损伤的有效成分提供参考。

1 植物多糖对肾损伤的干预效果

多糖又称为多聚糖,是由10个以上的单糖通过糖苷链连接而成的直糖链或支糖链的多聚糖,广泛分布于自然界中,主要存在于动物、植物、微生物中[10]。其中植物多糖以资源丰富、方便易得及生物活性丰富等特点,成为了广大学者研究的热点。目前,具有抗肾损伤活性的植物多糖已被广泛发现,研究表明,植物多糖对多种类型肾损伤具有干预作用,以下主要介绍植物多糖对糖尿病肾损伤、缺血再灌注肾损伤、重金属肾损伤、化学性肾损伤及药物性肾损伤的干预效果。

1.1 糖尿病肾病

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病最常见的并发症之一,近年被认为是一种伴随着代谢紊乱的炎症性疾病,具有较高的致死率。研究证实植物多糖对DN具有干预效果,主要通过降血糖、降血脂、抗氧化、抗炎等对DN进行干预。付婷婷等[11]发现黄精多糖具有降血糖作用,可降低DN大鼠尿蛋白含量,抑制纤维化因子的表达,对糖尿病大鼠肾脏具有保护作用。ZHAO等[12]指出枸杞多糖可改善早期DN,延缓DN进程,减轻肾脏炎症反应,且枸杞多糖的预防效果强于治疗效果。黄连多糖[13]、马齿苋多糖[14]可提高肾组织中抗氧化酶活性,降低肾组织氧化产物含量及血清中炎症因子的含量。柴胡多糖在抑制炎症因子的同时,抑制Toll样受体4(Toll-like receptors 4,TLR4)、高迁移率族蛋白(high mobility group protein, HMGB1)的过度表达,中断HMGB1-TLR4途径,通过抑制氧化应激和炎症反应改善DN[15]。

此外,植物多糖可提高胰岛素的分泌,对肾小球、肾小管、肾皮质具有保护作用。牛心柿叶多糖可抑制肾脏组织中促生长因子的表达,调节其下游通路。通过修复肾小球过滤功能,减少尿蛋白含量,减少肾小球基底膜细胞增生,有效保护DN小鼠肾脏[16]。毛明锋等[17]指出,红芪多糖能够降低肾脏组织中α平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)的表达,抑制细胞纤维化,减轻肾小管间质损伤。郭福团等[18]的研究表明,桑枝多糖可激活组蛋白去乙酰化酶(SIRT1)蛋白的下游因子,调节肾皮质中SIRT1蛋白表达,增强机体抗氧化系统能力,提高线粒体的呼吸链复合物I、III的活性,对DN小鼠肾皮质具有保护作用。

1.2 缺血再灌注肾损伤

肾脏缺血再灌注(ischemia-reperfusion,I/R)会使细胞中营养成分和氧气缺乏,破坏肾脏组织,使肾脏功能完全丧失,进而导致急性肾衰竭。缺血使肾小管上皮细胞改变,引起间质微血管病变和管周毛细血管内皮细胞功能障碍,并产生大量活性氧,造成机体氧化应激。植物多糖对I/R的肾脏具有保护作用,可通过清除过量自由基和活性氧,抑制氧化应激反应和炎症反应,修复缺血造成的细胞损伤。CONG等[19]研究了川续断根中的多糖(WRDAP-1)对I/R的干预作用,体外实验显示WRDAP-1可降低I/R大鼠血清中尿素氮、肌酐和乳酸脱氢酶水平,显著提高血清和肾脏中抗氧化酶的活性从而提高抗氧化防御系统,表明WRDAP-1对I/R具有干预作用。王虹等[20]采用夹闭大鼠双侧肾动脉的方法建立I/R动物模型,表明黄芪多糖通过下调肾组织中TLR4、NF-kB mRNA表达,抑制TLR4/NF-kB 信号通路对I/R进行干预作用。此外,LI等[21]从党参茎中分离得到党参多糖,主要由葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖和少量甘露糖组成,其可以抑制肾脏中肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α)的释放,降低乳酸脱氢酶、谷草转氨酶以及尿素氮、肌酐水平,改善了I/R诱导的肾功能损害。LIU等[22]研究发现人参多糖可改善I/R,抑制诱导缺氧转录因子的表达,修复因缺氧造成的肾小管上皮细胞坏死,减轻I/R诱导的肾脏氧化损伤的发展。

1.3 重金属性肾损伤

重金属性肾损伤主要由环境中的镉、铅、锌等重金属经呼吸或误服进入体内,从而在肾脏积聚,诱发细胞损伤,线粒体功能障碍和细胞凋亡进一步损伤肾小球、肾小管功能。植物多糖对重金属诱导的肾损伤具有干预作用,可通过提高机体内抗氧化系统能力,抑制细胞凋亡。沈蓉[23]的研究表明了蕨麻多糖对镉源性小鼠肾损伤的保护作用,一方面多糖的抗氧化活性可提高染镉小鼠体内抗氧化系统能力,改善肾脏细胞中氧化还原状态。另一方面多糖的抗凋亡作用可恢复线粒体功能,通过抑制内源性及外源性2条凋亡途径,阻止肾脏组织细胞凋亡坏死。蒋平[24]认为黄精中的药效成分(多糖、皂苷、挥发油、木质素、氨基酸和微量元素等)可恢复血清肌酐和尿素氮水平,降低镉在小鼠肾脏中的含量,修复肾小管、肾小球的结构和功能。

1.4 化学性肾损伤

化学性肾损伤是指化学毒物诱导的肾损伤,这些化学毒物通常包括乙醇、CCl4、甘油等。化学毒物在肾脏组织中积聚,进而造成肾小管间质纤维化,逐渐发展成慢性肾功能衰竭。研究表明植物多糖对化学性肾损伤具有干预作用,可通过清除体内过多的自由基,增强抗氧化能力,抑制炎症反应,有效保护化学毒物诱导的肾损伤。WU等[25]研究了青钱柳多糖对CCl4诱导小鼠肝脏和肾脏的影响,结果表明青钱柳多糖能明显改善小鼠肾脏肿胀,减少细胞损伤,降低肝脏和肾脏器官指数,提高抗氧化酶活性,改善抗氧化状态,减少氧化应激来改善肝肾功能和结构,从而保护肝脏和肾脏免受CCl4的损伤。

1.5 药物性肾损伤

一些药物如阿霉素、阿昔洛韦、林可霉素静滴等,经由肾脏代谢排泄时会导致肾小管上皮细胞损伤,诱导肾脏炎症反应发生。严重时可导致肾内血流动力学改变,形成肾结石堵塞肾小管功能。植物多糖能减缓血管钙化,减轻药源性肾损伤。樊小宝等[26]探究了金川石斛多糖对多柔比星肾损伤的干预作用,发现其可降低大鼠血清中肌酐、尿素氮及尿蛋白水平,减少肾脏细胞纤维化。金川石斛多糖能够通过抑制PI3K/Akt/HIF-1α信号通路的激活,改善多柔比星肾病大鼠肾功能。陈浩然[27]指出海带多糖对阿霉素诱导的肾损伤具有干预作用,海带多糖能够降低肾损伤的标志物总胆固醇、甘油三酯及尿素氮、肌酐水平,同时抑制炎症因子和炎症蛋白的表达,改善电解质代谢紊乱状态,进而阻止肾小球硬化,使肾小球结构稳定,恢复肾脏细胞功能。

2 植物多糖对肾损伤的作用机制

正常情况下,肾脏可促进身体的新陈代谢,维持电解质和水的稳态。肾损伤后,肾功能急剧下降,肌酐、尿素氮以及代谢废物等在体内积聚,引起血压升高、血管阻塞以及代谢速率减慢进而导致心、肝、肺等器官功能衰竭。植物多糖主要通过直接和间接两方面发挥其对肾脏的保护作用,一方面通过抑制氧化应激,调节代谢紊乱,抑制炎症反应,减少线粒体功能障碍,调节信号通路直接作用于肾脏组织,修复受损肾脏细胞；另一方面通过阻止血管钙化,调节肠道菌群,提高机体免疫力等作用于肾脏组织微环境,进而恢复和保护肾功能。

2.1 植物多糖直接作用于肾脏组织

2.1.1 抑制氧化应激

肾损伤中最普遍的诱导因素是氧化应激,研究表明,多种植物多糖可以通过清除体内过量自由基,调节细胞内抗氧化酶活性,维持细胞内抗氧化系统平衡。多糖通过与靶细胞结合调节细胞内活性氧的平衡,抑制脂质过氧化等来减轻氧化应激造成的肾脏组织细胞损伤,减少肾脏细胞纤维化。

研究表明,体剂量为500、1 000、2 000 mg/kg的党参多糖可提高肾阴虚大鼠体内抗氧化酶活性,提高其抗氧化能力,作用效果与用药剂量成正相关[28]。150、300 mg/kg的苦瓜多糖可减轻2型糖尿病大鼠体内氧化应激引起的肾脏损伤[29]。而150 mg/kg的松藻硫酸多糖对肥胖大鼠的肾毒性指数及其组织学均有恢复作用[30]。植物多糖通过上调谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)的活性,下调丙二醛(malondialdehyde, MDA)含量,促进抗氧化酶的合成。多糖与自由基螯合减少过量的自由基,进一步增强机体抗氧化以及清除氧化产物的能力,有效保护肾脏免受高脂肪饮食,高血糖等介导的氧化损伤。正常情况下,机体内的活性氧(reactive oxygen species,ROS)处于氧化-抗氧化的动态平衡之中。一旦刺激因素打乱了这种动态平衡,就会导致细胞内ROS过量积聚,损伤细胞结构和功能,造成氧化应激。当归多糖干预D-半乳糖所致肾脏损伤后,可抑制肾脏细胞糖基化终末端产物,减缓机体细胞衰老,维持细胞内ROS的动态平衡,减轻D-半乳糖所致肾脏的氧化应激损伤[31]。

过多自由基和ROS的积聚也会导致机体脂质过氧化,诱发机体代谢系统紊乱,进而使血清中肌酐、尿素和白蛋白等代谢产生的蛋白质废物水平升高,使肾小球过滤功能下降,植物多糖可抑制或缓解这个过程。褐藻硫酸多糖能下调血清中肌酐、尿素和白蛋白水平,抑制脂质过氧化,调节代谢紊乱,从而增加肾小管扩张和肾小球凝结,改善大鼠肝、肾和胰腺损伤[32]。当归多糖可降低机体脂质过氧化物和MDA含量,修复膜蛋白,恢复细胞膜的完整性,使受体、酶和离子通道激活,细胞结构和功能恢复正常[33]。

2.1.2 调节代谢紊乱

植物多糖可通过调节肾脏代谢紊乱,促进代谢产物的排出,改善肾脏细胞循环微环境,恢复肾脏功能。当肾脏受到损伤时,肾脏组织不能维持基本功能,发生代谢紊乱,最先发生的是机体水、电解质和酸碱平衡失调。方晴[34]证实了海带多糖可显著降低血清中尿素氮、肌酐水平,改善Ca2+、Mg2+等电解质及蛋白质代谢紊乱状态。固醇调节元件结合转录因子-1c(sterol regulatory element binding protein-1c, SREBP-1c)以及乙酰辅酶A羧化酶α(acetyl CoA carboxylase α,ACCα)是调节脂质代谢的关键活性酶,脂质代谢紊乱也是导致糖尿病发病的一个关键因素[35]。三七多糖能够通过减少大鼠血清中IL-1β、IL-6和TNF-α等炎症因子的含量,抑制炎症反应,并且通过下调SREBP-1c以及ACCα的水平,调节机体脂质代谢紊乱,明显改善糖尿病肾病大鼠的肾脏损伤[36]。

代谢紊乱发生后,各种代谢产物积聚,植物多糖可促进白细胞、乳酸等代谢产物的排出,抑制肾脏细胞的炎症反应。蔡淑敏等[37]研究发现,芦荟多糖对脓毒症大鼠肾脏有保护作用,其可减少血管内的白细胞聚集和红细胞瘀滞,加快氧输送以及乳酸等有害代谢产物的流通,改善肾脏细胞循环微环境,从而恢复其肾器官功能,发挥其对肾脏的保护作用。

2.1.3 抑制炎症反应

植物多糖具有抗炎作用,可调节炎症蛋白和细胞因子的释放,改善炎症性贫血,减轻肾小球、肾小管等组织的炎症反应。生长转化因子β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)能刺激体外培养系膜细胞分泌纤维黏连蛋白,从而导致细胞外基质大量积聚,引起肾脏组织纤维化,逐渐发展成肾小球硬化[38-39],植物多糖的抗炎作用能不同程度地延缓或阻止肾小球硬化。

大量研究证实,在I/R小鼠模型中,桑枝多糖能抑制血清中促炎症因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)的释放,同时提高抗炎症因子IL-10水平,增强其抗炎效应,从而发挥其对I/R小鼠的保护作用,且多糖浓度越高作用效果越明显[40]。桑枝多糖还可通过改善大鼠心肌相关酶、肾功能,减轻血管内皮炎症反应,降低尿蛋白排泄率,延缓肾功能损害[41]。HAN等[42]也证实了桑叶水提取物(多糖、黄酮类化合物、生物碱等)能显著降低血清中游离脂肪酸含量,降低胰岛素和糖化血清蛋白含量,减轻肾脏损害,表明桑叶多糖与其他成分间的协同作用可缓解糖尿病诱导的肾损伤,其发挥作用的机制可能与植物多糖的抗炎活性有关。

糖尿病肾病发展到中后期炎症反应加剧,出现肾性贫血,植物多糖可结合相关蛋白,增加肾脏细胞铁离子的储存,减少铁离子的输出,改善肾性贫血症状。当归多糖能够改善肾脏组织炎症微环境[43],枸杞多糖通过降低C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)及肾皮质中糖基化终末产物(advanced glycation end products, AGEs)和血管紧张素Ⅱ(angiotensin II, AngⅡ)含量,减少内皮细胞损伤,从而减少炎症因子(MCP-1、ICAM-1、TGF-β、TNF-α)的释放[44]。进一步加强肾小球过滤功能,延缓蛋白尿的出现,减轻糖尿病肾脏组织炎症损伤和肾性贫血症状。

2.1.4 减少线粒体功能障碍

植物多糖的抗氧化作用可恢复线粒体功能,抗凋亡作用可抑制线粒体细胞凋亡,维持线粒体稳态。其中抗凋亡作用主要通过2种途径实现：一是内在凋亡途径,主要由线粒体介导；二是外在凋亡途径,由死亡受体介导[45]。线粒体受损时,线粒体形态改变,膜通透性改变,细胞色素c释放到细胞质中,进一步触发肾小管上皮细胞凋亡,线粒体靶向治疗可能预防肾脏发病和疾病进展。黄芪多糖作用于顺铂诱导的小鼠急性肾损伤时,通过线粒体介导的内在凋亡途径抑制细胞凋亡[46]。降低了细胞通透性,减少了细胞膜过渡孔的开放,抑制了细胞色素c释放到细胞质中,从而减少线粒体空泡化,使线粒体形态恢复正常。

2.1.5 修复HK-2细胞损伤

植物多糖和化学修饰过的多糖可修复人肾近端小管上皮细胞(human kidney-2,HK-2)损伤,通过阻碍细胞周期,抑制晶体的成核、聚集和粘附,加强受损细胞的清除,从而抑制肾结石的形成。一旦肾上皮细胞受损,细胞表面会分布表达透明质酸、磷脂酰丝氨酸等负电荷分子[47],这些分子进一步损伤细胞,加重肾脏结石形成的危险,多糖可修复这些损伤。黄芪多糖[48]和硒化黄芪多糖具有修复活性,能修复损伤的HK-2细胞,清除·OH和DPPH自由基,减少活性氧积聚,抑制草酸钙晶体的生长,诱导草酸钙二水合物的形成,提高晶体的绝对电位,抑制晶体的聚集。HAN等[49]的研究进一步证实了黄芪多糖,尤其是分子质量为4.72 kDa的多糖,通过在表面覆盖晶体,阻断晶体与细胞受体的相互作用,从而抑制细胞粘附,促进二水草酸钙纳米晶体对受损细胞的内吞作用,预防肾结石的形成,表明植物多糖对肾脏细胞损伤具有修复作用。

2.1.6 调节信号通路

2.1.6.1 HMGB1-TLR4 信号通路

Toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)可以识别组织损伤时产生的损伤相关分子模式(damage-associated molecular pattern, DAMP)[50],HMGB1是一种高度保守的非组蛋白核蛋白[51],其与TLR4结合,激活下游信号通路,引发局部炎症,导致糖尿病肾病。柴胡多糖有抑制TLR4过表达的趋势,且能明显抑制HMGB1的表达,下调其下游信号通路NF-kB通路,显著降低促炎性细胞因子(IL-6、TNF-α)的水平,通过抑制HMGB1-TLR4信号通路的活性,减轻了反馈过程,防止了糖尿病小鼠肾脏损伤的发生[15]。TLR22也是TLRs家族中的一员,其接头蛋白髓样分化因子(MyD88)和Toll样接头蛋白1(TRIF)及其下游通路相关蛋白的激活可引起免疫性肾损伤。当归多糖孵育点带石斑鱼头肾白细胞后,可激活TLR22,并下调接头蛋白MyD88基因的表达,上调TRIF基因的表达,TRIF被激活后,其激活下游通路蛋白,从而激活转录因子IRF3,MHCⅡ-β与TNF-α,促进细胞免疫因子释放,进而发挥免疫调节功能[52]。

2.1.6.2 TGF/Smads通路

在肾脏中,TGF-β1可促进纤维细胞生长,增加细胞外基质含量,最终导致肾脏硬化[53]。Smad分子是参与TGF-β1信号传导的一族蛋白,在肾病的发展中,Smad2、Smad3被认为是起主要作用的蛋白[54],而Smad7的表达则可以抑制TGF-β1信号通路[55]。黄芪多糖对糖尿病大鼠肾脏具有保护作用,其机制主要是抑制TGF-β1的下游因子Smad2、Smad3的表达,同时增加了Smad7因子的蛋白表达和生物活性[53]。可溶性大豆多糖通过下调TGF-β和抑制Smad3蛋白磷酸化,同时降低α-SMA的表达,阻止肾脏纤维化进程[56]。其下调TGF-β1是通过减少TGF-β1引起的纤维化标志物：胶原蛋白、纤连蛋白和α-平滑肌动蛋白的表达抑制TGF-β1的mRNA表达水平。结缔组织生长因子(connective tissue growth factor, CTGF)是TGF-β通路的下位蛋白,参与调控TGF-β受体与配体的表达,结合其他蛋白共同保证了信号传导的顺利进行。当归多糖作用于糖尿病肾病大鼠的肾脏时,不仅抑制了TGF-β本身的表达,而且抑制了TGF-β通路的下路蛋白CTGF的表达,阻止TGF-β受体与TGF-βⅠ,TGF-βⅡ配体的结合,阻止了肾小管上皮细胞向纤维化细胞转换[57]。表明植物多糖可以通过抑制TGF/Smad信号通路的传导改善慢性肾功能衰竭小鼠肾脏的功能。

2.1.6.3 p38 丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)信号通路

p38 MAPK信号通路是MAPKs信号通路的成员之一,通过它可以控制细胞的生长和凋亡。一些促炎症因子如TNF-α和IL-6等都可以激活p38 MAPK信号通路,继而引发炎症反应[58]。陈伟等[59]发现黄芪多糖通过下调血清中乳酸脱氢酶及炎症因子、IL-1β、TNF-α水平,使细胞中磷酸化p38 MAPK蛋白水平降低,抑制p38 MAPK信号通路的激活，减轻缺氧复氧肾小管上皮细胞的炎症反应。P38 MAPK信号通路可以激活核转录因子,与下游目的蛋白结合,进一步加重肾脏细胞损伤。山药多糖能显著降低肾内组织醛糖还原酶水平,抑制p-p38 MAPK与核转录因子结合,调控下游目的蛋白p-CREB蛋白的高表达,减少细胞外基质积聚,减轻糖尿病肾病小鼠的肾脏纤维化程度[60]。虎杖多糖通过降低血清中肌酐、尿素氮水平,下调p38 MAPK mRNA水平,抑制TNF-α、p38 MAPK、p-p38 MAPK、p-ATF2蛋白表达,阻止p38 MAPK/ATF2 TNF-α信号通路的激活,同时减少脂质运载蛋白(NGAL)和肾损伤分子-1(kidney injury molecule 1,KIM-1) mRNA在肾组织的表达,抑制炎症因子IL-1β,IL-6的产生,减少炎症反应,表明虎杖多糖对庆大霉素诱导的急性肾损伤有保护作用[61]。

2.1.6.4 多种信号通路联合

大量研究表明,细胞内的多条信号转导通路对改善肾脏组织细胞损伤有协同作用。在高糖诱导的肾小管上皮细胞NRK-52E细胞模型中,褐藻多糖硫酸脂[62](fucoidan, FPS)通过抑制蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)涉及的信号通路和TGF-β信号通路来减缓肾纤维化过程。FPS通过下调PKC-α、PKC-β2表达,抑制细胞内的PKC信号通路的激活,进而抑制PKC调节和信号转导等不同的生物功能的表达,同时下调TGF-β1和P-选择素的表达,有效缓解高糖产生的氧化应激和炎症反应。此外,海带多糖也可通过调节TGF-β信号通路抑制Smad3表达,同时抑制MAPKs,NF-kB信号通路的激活可预防阿霉素诱导的小鼠急性肾损伤[63]。海带多糖显著抑制了阿霉素诱导的急性肾损伤小鼠肾脏中p-p65、p-p38、p-erk1/2和p-jnk的增强,降低细胞因子和间质标记物脱蛋白的蛋白水平,增加足细胞结构标记物的蛋白水平。

2.2 植物多糖作用于肾脏组织微环境

除了直接作用于肾脏细胞外,植物多糖还可调控肾脏细胞的微环境,通过改善机体血管钙化,调节肠道菌群,提高机体免疫力等方面间接预防或修复肾细胞损伤。

2.2.1 阻止血管钙化

导致慢性肾病患者高死亡率的因素之一是血管钙化等心血管类疾病,植物多糖能通过抑制血管钙化减缓肾功能衰竭进程。在腺嘌呤诱导的慢性肾功能衰竭小鼠模型中,海带多糖能够减轻钙磷盐在主动脉沉积,降低主动脉碱性磷酸酶活性,以及血清中甲状旁腺素和成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor, FGF-23)的含量,有效减缓主动脉钙化水平[34]。血管平滑肌细胞是主动脉血管膜的重要组成成分之一,当机体出现炎症或代谢紊乱时,血管平滑肌细胞逐渐转分化为类成骨细胞,激活成骨细胞相关蛋白的表达,成骨细胞能够主动沉积羟基磷灰石,并加深血管钙化程度。HUANG等[64]的研究进一步表明了紫菜多糖可通过降低碱性磷酸酶活性,降低软骨细胞相关因子、骨桥蛋白和骨钙素的表达,从而使羟基磷灰石晶体附着于细胞表面而减少其进入细胞的数量,有效抑制血管平滑肌细胞损伤向成骨细胞分化,明显抑制主动脉钙水平。同时紫菜多糖也可抑制血清肌酐、血清磷和血清尿素氮水平。

2.2.2 调节肠道菌群

植物多糖可调节肠道微生物菌群失调,保护菌群的多样性,影响免疫系统变化,通过肾、肠间的相互作用治疗糖尿病肾病。柴胡多糖增加了肠道有益菌群的数量,保护了菌群的多样性,因而对肠道菌群的生态失调具有调节作用[65]。多糖被肠道间的微生物菌群分解为可直接消化吸收的单糖组分,通过代谢循环到达肾脏宿主细胞,进而与宿主细胞结合,改善糖尿病肾病。

2.2.3 提高机体免疫力

植物多糖能够通过与巨噬细胞表面受体结合激活巨噬细胞,诱导巨噬细胞极化,进而激活细胞内多种信号通路,增强巨噬细胞的增殖和吞噬活性,提高机体免疫力[66-67],改善免疫性肾损伤。体外对大黄花鱼原代头肾巨噬细胞的实验表明,黄芪多糖和黄芪多糖脂质体均能抑制ROS的产生,促进NO的生成[68]。体内实验也表明,两者均能提高血清总蛋白和白蛋白含量,提高血清非特异性免疫酶、碱性磷酸酶和溶菌酶活性,增强头肾巨噬细胞的吞噬活性。表明黄芪多糖可改善大黄花鱼肾细胞的损伤,其机制可能与植物多糖可提高机体免疫力,减少炎症反应有关。

3 总结与展望

近年来,由于环境污染以及人们不健康的生活方式,使得肾脏功能严重受损,肾脏疾病发病率逐年升高。目前治疗肾损伤的策略主要为连续性肾脏替代治疗[69],但易出现出血、血栓、血液感染等并发症从而严重影响治疗效果。一些治疗糖尿病肾病的药物如二甲双胍[70]虽然可以抑制葡萄糖的吸收,但可能导致肾脏功能衰退者乳酸中毒。而植物多糖可以减少乳酸在体内堆积,促进CO2、H2O,无机盐,尿素等代谢产物的排出,植物多糖还具有较好的生物相容性,与靶细胞作用的时间长,代谢产物更易于分解等优点,这可能成为替代传统的减阻聚合物环氧乙烷的新选择[37]。基于植物多糖具有疗效显著、来源广泛且毒副作用小等特点,更多的研究者们聚焦于其抗肾损伤的研究并取得了一定的成果。目前的研究表明,植物多糖对糖尿病肾病、缺血再灌注肾损伤、重金属肾损伤、化学性肾损伤及药物性肾损伤等具有明显的干预作用。植物多糖抗肾损伤的作用机制也呈现多样化,一方面表现为通过抑制氧化应激,调节代谢紊乱,抑制炎症反应,减少线粒体功能障碍,调节信号通路直接作用于肾脏组织,修复细胞损伤。另一方面通过阻止血管钙化,调节肠道菌群,提高机体免疫力等作用于肾脏组织微环境,影响其他器官进而恢复和保护肾脏形态和生理功能。

由于肾脏病的诱发因素众多,发病机制十分复杂,目前植物多糖抗肾损伤更全面的机制仍不明确。因此,提出以下几点建议：(1)结合现代研究技术,如红外光谱、气相色谱、高效液相色谱、高效阴离子交换色谱及气相色谱分析-质谱法等,进一步明确植物多糖发挥抗肾损伤活性的单糖组成、分子结构及修饰方法,为多糖的构效关系提供新思路;(2)可把植物中的多糖与其他有效成分(黄酮类、生物碱、皂苷、萜类、醌类、酚类、生物酶、蛋白组分等)联合起来,采用体内、体外实验相结合的方式,为开发抗肾损伤的功能性食品奠定实验基础;(3)把植物多糖作为一种治疗潜在或轻度肾功能损伤患者的药物替代物或辅助治疗剂,在多组学数据分析的基础上,从脂质和蛋白质代谢角度去探索植物多糖对肾损伤的防御机制,同时为深度开发利用药食同源类植物治疗肾损伤的有效成分提供科学依据。植物多糖作为一种有效抗肾损伤的生物大分子,目前的研究还不成熟,仍需要广大学者从不同角度不同层次继续进行深入探索,以期推动其在食品保健品领域的进一步发展。