血清瘦素与非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人应激性高血糖及预后的关系探讨

任平香，于大勇，王冬梅，卢 新，何立芳

急性心肌梗死病人应激性高血糖患病率为3%～71%，与预后不良有关。研究表明，入院时血糖水平升高是非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人院内和远期结局的主要独立预测指标；血糖每增加1 mmol/L，非糖尿病受试者的死亡率增加4%[1-3]。在评估ST段抬高型心肌梗死病人的随机CREATE-ECLA试验中，最高血糖人群的死亡率为14%[4-5]。瘦素是白色脂肪组织产生的脂肪细胞因子，是分子量为16 kD的蛋白质，由167种氨基酸组成，依赖于脂肪组织的数量和脂肪细胞的大小，其合成主要在垂体，但在胎盘、乳房、骨骼肌、胃黏膜中也可见到[6]。瘦素分泌具有昼夜变化，在夜间达到峰值，在女性中更高。胰岛素、雌激素、皮质类固醇和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)刺激瘦素合成[7-8]。相反，生长激素、睾丸激素和长期禁食会减少瘦素的分泌。瘦素通过刺激增殖和内皮细胞迁移对血细胞和血管生成的影响得到证实，在急性心肌梗死病人中，瘦素水平升高；在非糖尿病病人中，通过检测心肌梗死后4个月的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)发现，瘦素水平与胰岛素抵抗存在明显相关性[9-10]。本研究拟探讨血清瘦素与非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人应激性高血糖及预后的关系，为非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人应激性高血糖的诊断及治疗提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年3月—2017年8月在唐山市丰润区人民医院内科确诊的急性ST段抬高型心肌梗死病人162例为研究对象，经临床表现、实验室检查确诊，符合中华医学会2010年制定的《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[11]。并进行急性生理功能和慢性健康状态评分系统Ⅱ(Acute Physiological Function and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHE-Ⅱ)评分。根据急性ST段抬高型心肌梗死病人入院次日清晨空腹血糖(FBG)水平分为非应激性高血糖组(FBG<7.0 mmol/L，76例)与应激性高血糖组(FBG≥7.0 mmol/L，86例)。本研究获得唐山市丰润区人民医院医学伦理委员会批准；病人及家属均签署知情同意书。

1.2 纳入标准 年龄>18岁；符合中华医学会2010年制定的《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[11]。

1.3 排除标准 既往癌症病史；伴随自身免疫性疾病和/或精神障碍；糖尿病；经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术后复发性心肌梗死。

1.4 方法

1.4.1 主要仪器和试剂 贝克曼AU-480全自动生化分析仪(美国库尔特公司)，Synergy NEO2 HTS全功能酶标仪(美国伯腾)，ACUSON SC2000心血管超高端四维彩超(德国西门子)，瘦素 Elisa试剂盒(南京森贝伽生物科技有限公司，批号：QW546987)。

1.4.2 检测指标及方法 病人入院后6 h肱静脉抽血，取静脉血10mL置于无菌管中，室温静置30min，3 000 r/min离心10 min，分离血清，贝克曼AU-480全自动生化分析仪测定肌酸激酶同工酶(creatine phosphate-same power MB，CK-MB)、心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)、FBG、三酰甘油(triglyceride，TG)。ACUSON SC2000心血管超高端四维彩超检测左室射血分数(left heart ejection fraction，LVEF)、左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)水平。Synergy NEO2 HTS全功能酶标仪测定血清瘦素水平。

1.4.3 随访 自病人出院时开始随访，随访期限为1年，随访方式为电话随访，随访内容为治疗效果、出院后身体状况、心脏主要不良事件(major cardiovascular events，MACE)发生情况等。MACE包括复发心绞痛、急性心肌梗死、严重心律失常、心力衰竭、冠心病、死亡等。

2 结 果

2.1 两组基础资料比较 应激性高血糖组收缩压、舒张压高于非应激性高血糖组(P<0.05)，而两组性别、年龄、吸烟、饮酒及体质指数(BMI)比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组基础资料比较

2.2 两组瘦素水平比较 应激性高血糖组瘦素水平明显高于非应激性高血糖组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组瘦素水平比较(±s) 单位：pg/mL

2.3 两组心功能指标及预后指标比较 应激性高血糖组CK-MB、cTnI、FBG、LVEDD、TG、FIB、APACHE-Ⅱ评分、MACE发生率高于非应激性高血糖组，LVEF低于非应激性高血糖组，两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组临床资料比较

2.4 瘦素与各变量的相关性分析 瘦素与CK-MB、cTnI、FBG、LVEDD、TG、FIB、APACHE-Ⅱ评分呈正相关(P<0.05)，与LVEF呈负相关(P<0.05)。详见表4。

2.5 多元Logistic回归分析 以非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人是否发生应激性高血糖为应变量(是=1，否=0)，单因素分析有意义的因素为自变量进行多因素Logistic逐步回归分析，结果发现，高水平的TG、瘦素、cTnI均为非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人发生应激性高血糖的独立危险因素(P<0.05)。详见表5。

表4 瘦素与各变量的相关性分析

表5 非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人发生应激性高血糖的多元Logistic回归分析

2.6 不同血清瘦素水平非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人预后比较 以瘦素均值为临界点(134.45 pg/mL)分为瘦素低表达组(<134.45 pg/mL)、瘦素高表达组(≥134.45 pg/mL)各81例。瘦素高表达组FBG、应激性高血糖发生率、LVEDD、MACE发生率高于瘦素低表达组(P<0.05)，LVEF低于瘦素低表达组(P<0.05)。详见表6。

表6 不同血清瘦素水平非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人预后比较

3 讨 论

近期研究表明，内皮细胞表达、转录瘦素，其蛋白水解和修饰后的初始分泌瘦素分子量为50 kDa，进而转变为16 kDa。瘦素是一种富含半胱氨酸的分子，成熟的瘦素是由167个氨基酸的成熟多肽和一个位于137.10 ESM的丝氨酸残基共价连接的单个硫酸皮肤素链组成。瘦素涉及多种病理生理过程以及细胞活动的调节，例如黏附、迁移和增殖。最近的研究表明，瘦素可能是一种新型的内皮功能障碍标志物[12-13]。研究表明，高水平的瘦素和随后的心血管事件之间存在联系。心肌梗死病人血清瘦素水平升高，血清瘦素水平与心肌梗死面积和心肌梗死严重程度指数相关。在瑞典一项针对高血压男性和女性的研究中，比较心肌梗死病人和匹配对照病人的血清瘦素，瘦素在心肌梗死病人中明显升高，女性病人升高较男性病人明显，瘦素是心肌梗死重要的预测指标[14]。高瘦素水平与出血性脑卒中和缺血性脑卒中进展的关系也得到了证实。美国国家健康与营养检查调查(NHANES)Ⅲ最近的一项研究结果显示，瘦素水平的增加与心肌梗死、脑卒中明显相关，与传统的心血管危险因素和肥胖状态有关。此外，瘦素与先前未知的血糖异常病人冠状动脉支架术后早期再狭窄有关。瘦素水平可能代表一种新的标志物，其与心血管风险以及疾病的严重程度相关。

1931年首次有研究报道急性心肌梗死后应激性高血糖，急性心肌梗死时应激性高血糖会增加全因死亡率和MACE发生率。苏格兰回顾性队列研究显示，入院时血糖水平与死亡率增加有关。研究表示，瘦素在内皮功能障碍期间过度表达[15]。应激性高血糖症往往伴有内皮功能障碍，瘦素水平与血糖水平呈正相关[16]。瘦素在急性ST段抬高型心肌梗死应激性高血糖病人中的过度表达，可能是由于应激性高血糖导致微血管内皮细胞线粒体功能障碍并导致内皮功能障碍；内皮功能障碍的发病机制与氧化应激密切相关，氧化应激降低一氧化氮生物利用度，解耦内皮细胞一氧化氮合酶，加重内皮损伤。此外，应激性高血糖与炎症反应有关，炎性细胞因子如肿瘤坏死因子α或白细胞介素-1β水平升高都可促进瘦素表达[17-18]。本研究结果显示，应激性高血糖组瘦素水平明显高于非应激性高血糖组(P<0.05)；瘦素与CK-MB、cTnI、FBG、LVEDD、TG、FIB、APACHE-Ⅱ评分呈正相关(P<0.05)，与LVEF呈负相关(P<0.05)。提示血清瘦素升高可作为非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人应激性高血糖的敏感生物学标志物。

非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人发生应激性高血糖的多元Logistic回归分析显示，高水平的瘦素为非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人发生应激性高血糖的独立危险因素；预后分析发现，瘦素高表达组FBG、应激性高血糖发生率、LVEDD、MACE发生率高于瘦素低表达组(P<0.05)，LVEF低于瘦素低表达组(P<0.05)。这说明高水平瘦素的非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人预后差。

综上所述，非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人应激性高血糖血清瘦素水平升高，其可作为敏感生物学标志物；高水平的瘦素为非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人发生应激性高血糖的独立危险因素；高水平瘦素的非糖尿病急性ST段抬高型心肌梗死病人预后差。