子丑睡眠与轻度认知功能障碍相关性研究

冯蓓蕾 ，延梦圆 ，童 军 ，陆逸莹 ，张 玲

（1. 上海中医药大学附属上海市中西医结合医院脑病科，上海 200082；2. 上海市第四人民医院五官科，上海 200081）

睡眠对健康的意义随着脑科学研究的深入而逐渐被重视。子时和丑时分别代表 23∶00 至 1∶00 和1∶00 至 3∶00，这是我国古代用地支记时的一种方式。 目前睡眠与轻度认知功能障碍 （mild cognitive impairment, MCI）的相关性研究较多，而以中医天人相应理论出发，子丑睡眠（Zi-Chou sleep，ZCS）与MCI 的研究鲜有报道，故本研究从ZCS 为切入，采用病例对照的方法探讨ZCS 与MCI 的相关性。

对象与方法

一、研究对象

选自 2018年5月至 2019年3月我院记忆障碍门诊招募的志愿受试者，年龄在42～64 岁，符合Petersen 等[1]提出的MCI 诊断标准，并且蒙特利尔认知评估（Montreal cognitive assessment，MoCA）（北京版）得分在15～25 分或听觉词语学习测验华山版（auditory verbal learning test-Huashan version，AVLT-H）中长延迟回忆≤4 分[2-4]。排除标准：①痴呆患者，有阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、不宁腿综合征等睡眠障碍者；②有抑郁症 [9 项患者健康问卷（patient health questionnaire-9,PHQ-9）评分≥15 分]、焦虑症 [7 项广泛性焦虑障碍 （generalized anxiety disorder 7，GAD-7）≥15 分] 、双相情感障碍、精神分裂症等精神障碍病史者；③有严重的心脏、呼吸、消化、泌尿、血液系统及甲状腺疾病者；④有脑血管事件、帕金森病、癫痫及头部外伤史者；⑤有长期酗酒史者；⑥有使用相关镇静催眠药或抗精神病药物史者，有周期性倒班工作和固定夜间工作者。 本研究经医院伦理委员会审核批准，并在受试者签署知情同意书后进行资料采集。

二、研究方法

本研究依据MCI 诊断标准，采用病例对照的研究方法，将招募的志愿受试者分成MCI 组（98 例）和与之相匹配正常认知 （normal cognition，NC）组（112 例）。 收集 2 组受试者的一般状况，如年龄、性别、婚姻、居住方式、教育程度、职业、吸烟、饮酒、失眠家族史和相关疾病（高血压、糖尿病和冠心病）的资料。 采用PHQ-9 和GAD-7 评估受试者的抑郁和焦虑情绪。 以 PHQ-9 的分界值≥10 为抑郁[5]，以GAD-7 的分界值≥10 为焦虑[6]。

认知功能采用MoCA（北京版）量表和AVLT-H评定，由1 名经培训的合格神经内科医师和研究生完成。 MoCA（北京版）量表最初由加拿大LeMoyne医院Nasreddine 参考简易精神状态检查（mini-mental state examination，MMSE）制订[4]，总分 30 分，得分越高表明认知功能越好。 对受教育年限低于12年者，则在测试结果上加1 分。 以26 分作为正常和MCI 的分界。 AVLT-H 主要通过语词和语素的听觉分析测验短时回忆、短延迟回忆、长延迟回忆、线索回忆、再认。 AVLT-H 对遗忘性 MCI（amnestic MCI，aMCI）早期诊断优于MoCA 及MMSE，其中长延迟回忆取≤4 分灵敏度及特异度最高，且诊断aMCI最敏感[2-3]。 本研究 MCI 以 MoCA（北京版）量表 5～25 分或AVLT-H 长延迟回忆≤4 分为诊断依据。

一般睡眠评估采用匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index, PSQI） 量表和 Epworth 嗜睡量表 （Epworth sleepiness scale，ESS），由培训的合格神经内科医师和研究生完成。 PSQI 主要评估近1 个月来受试者的睡眠质量，得分越高表明主观睡眠情况越差。 ESS 是从行为学角度对嗜睡情况进行分级，得分越高表明患者日间功能越差，嗜睡情况越严重。

ZCS 评估采用自拟问卷由研究人员对受试者最近3 个月内有充分睡眠时间和条件下，每周超过3 次及以上的ZCS 具体情况进行询问，并记录相关内容。ZCS 相关概念自定义如下。①睡着时间点：为进入睡眠的时间点；②ZCS 时长：为 23∶00 至 3∶00间总的睡眠时间；③ZCS 质量：为受试者对ZCS 质量自我评价；④早醒时间点：为受试者通常醒来的时间点，若在 3∶00 前醒，且半小时内无法再次入睡，则认为存在早醒问题。

三、统计学分析

采用 SPSS 24.0 软件对数据进行处理分析。 使用双侧假设检验，以ɑ=0.05 为检验标准。 根据不同资料类型选择不同的统计描述及统计方法，对于计量资料用或者中位数和四分位数间距 [M（Q1,Q3）] 进行统计描述，并采用成组t 检验或秩和检验；对于计数资料用频数和百分比进行统计描述，并采用χ2检验；对二分类变量资料使用非条件Logistic 回归以分析危险因素。 以 P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

一、2 组间一般资料比较

2 组在男女年龄、性别、婚姻、吸烟、饮酒、失眠家族史、相关疾病（高血压、糖尿病和冠心病）和焦虑方面差异无统计学意义；而与NC 组相比，MCI 组在独居（ χ2=6.72，P＜0.05）、受教育程度低（Z=-3.47，P＜0.001）、 体力劳动者 （ χ2=15.47，P＜0.001）和高脂血症（ χ2=4.60，P＜0.05）4 方面低于NC 组；抑郁情绪（ χ2=10.00，P＜0.01）则高于 NC 组（见表 1）。

表1 MCI 组和NC 组一般资料比较

表1 MCI 组和NC 组一般资料比较

项目 NC 组（n=112）MCI 组（n=98） χ2/t/Z P性别男性 36(32.1) 41(41.8)2.12 0.15女性 76(67.9) 57(58.2)年龄（岁）男性 57.36±3.67 58.39±3.68 1.23 0.22女性 47.42±3.30 48.05±3.50 1.06 0.29婚姻状况在婚 105(93.8) 89(90.8)0.64 0.42其他 7(6.3) 9(9.2)居住方式独居 9(8.0) 20(20.4)6.72 0.01与家人同住 103(92.0) 78(79.6)教育程度初中 11 29-3.47 ＜0.001高中大专及以上49 52 40 29职业体力劳动 22(19.6) 44(44.9)15.47＜0.001脑力劳动 90(80.4) 54(55.1)吸烟史 21(18.8) 27（27.6） 2.30 0.13饮酒史 9(9.2) 9(8.0) 0.09 0.77失眠家族史 21(18.8) 22(22.4) 2.30 0.51高血压 27(24.1) 36(36.7) 3.97 0.05糖尿病 12(10.7) 15(15.3) 0.98 0.32冠心病 6(5.4) 11(11.2) 2.42 0.12高脂血症 27(24.1) 37(37.8) 4.60 0.03抑郁 16 (14.3) 32 (32.7) 10.00 ＜0.01焦虑 18 (16.1) 22 (22.4) 1.38 0.24

二、2 组全时段睡眠情况

2 组在PSQI 总分上差异无统计学意义（Z=-1.76，P＞0.05)；与 NC 组比，MCI 组 ESS 评分显著高于NC 组（Z=-2.09，P＜0.05)（见表 2）。

三、2 组 ZCS 各因子间比较

与NC 组相比，MCI 组睡着时间点2 组差异无统计学意义（Z=-0.819，P=0.413）；而 ZCS 时长（Z=-3.599，P＜0.001）、ZCS 质量（Z=-3.499，P＜0.001）和早醒时间点 （Z=-2.724，P＜0.01）2 组间差异均存在统计学意义（见表3）。

表 2 MCI 组和 NC 组 PSQI、ESS 的评分比较分析[分，M(Q1，Q3)]

表3 2 组各ZCS 因子组间比较(n)

四、MCI 的危险因素分析

以 23∶00 之前睡眠时间点为参照，23∶00-1∶00和 1∶00 以后均非 MCI 发生的危险因素（均 P＞0.05）；以 ZCS 时长大于 3.5 h 组为参照组，2.5～3 h 组（P=0.02）和小于 2.5 h 组（P＜0.01）显著增加 MCI 的危险性；以ZCS 质量很好组为参照组，ZCS 质量较差组（P=0.03）和很差组（P＜0.01）显著增加 MCI 的危险性，其中ZCS 质量很差组的危险度更高；而以无早醒组为参照组，1∶00-3∶00 间早醒组 （P＜0.01） 发生MCI 的危险度最高（见表 4）。

使用Logistic 输入法回归进一步分析MCI 危险因素，结果显示，ZCS 时长的危险性大于ZCS 质量及早醒时间点（见表5）。控制MCI 多个潜在混杂危险因素（包括年龄、性别、民族、婚姻状况、居住方式、受教育程度、职业、吸烟史、饮酒史、失眠家族史、高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症、抑郁、焦虑）后，ZCS 时长是 MCI 的危险因素（见表 5）。

表4 MCI 与ZCS 因子的危险因素分析

表5 MCI 与ZCS 因子的二元Logistic 回归分析

讨 论

据中华人民共和国国家统计局资料（https://data.stats.gov.cn/easyquery.htm?cn=A01），截至 2018年底，我国65 岁以上老年人口达1.67 亿，占总人口的11.9%。随着我国老龄化进程加速发展,老年人的健康已成为社会突显的问题。其中以神经退行性变为特征、好发于老年前期和老年期的阿尔兹海默病（Alzheimer disease，AD）占痴呆患者半数之多[1]。 由于AD 病因仍不明，缺乏有效治愈手段，已成为当今公共卫生中不可小觑的社会问题。MCI 是介于正常认知与痴呆之间的过渡状态，亦为AD 干预的最佳时期，因而成为认知领域研究的热点。

睡眠医学认为睡眠觉醒的昼夜节律是人类在长期进化中保持内环境及内外环境稳态的一种生理需要，这与中医天人相应理论相一致。 然近年来随着社会城市化进程加快、夜间照明和电子产品的日益普及等，人们夜生活时间延长，睡眠时间延后且缩短，部分人群出现特定时间段的睡眠人为“剥夺”，改变了中国人长期以来“日出而作，日入而息”的生活。 随着睡眠疾病已成为当今的常见病，人们关注睡眠问题的同时也越来越关注睡眠对认知改变的影响，故本研究以子丑时间为研究点，观察老年前期ZCS 与 MCI 的相关性，为MCI“未病先防”提供一种新思维。

本研究发现就ZCS 各因子在MCI 组与NC 组组间比较，ZCS 时长、 质量和早醒于丑时3 个因子存在显著性差异；ZCS 时长的危险性大于ZCS 质量及早醒时间点；控制MCI 混杂因素后，ZCS 的时长仍是 MCI 的危险因素。 ZCS 指每晚 23∶00 至 3∶00间的睡眠，是上半夜的主要睡眠时段。 有研究发现每晚上半夜睡眠结构以非快动眼睡眠期（non-rapid eye movements，NREM）中慢波睡眠为主[7]，而近年研究发现与MCI 及 AD 相关的生物学标志物β 淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）主要在慢波睡眠中通过脑内类淋巴系统实现高速代谢，若此时不睡或有睡眠问题，则易增加 Aβ 沉积的危险性，增加罹患认知障碍的风险[8]。 这是否可解释ZCS 时长是MCI 的独立危险因素，有待进一步研究验证。

既往睡眠与MCI 的相关性研究较多，主要集中在全时段睡眠为主。贾丛康等[9]使用PSQI 自评睡眠量表对纳入45 例MCI 和132 例正常认知水平老年人进行与睡眠相关性研究，结果2 组间入睡困难、睡眠障碍、日间功能障碍的构成比上均有统计学差异。 Hu 等[10]采用客观睡眠指标（包括多导睡眠监测仪和腕动计） 对225 例MCI 患者和235 名正常认知老年人进行睡眠相关性研究，结果提示MCI患者睡眠潜伏期更长、总睡眠时间更短和睡眠效率更差。 本研究结果显示2 组在PSQI 睡眠总分无差异，而在日间功能ESS 评分存在差异，部分与以往研究相一致。 既往研究提示PSQI 总分与MCI 存在相关性，同时也提示MCI 者存在较严重的整体睡眠问题[11-12]。 但本研究纳入的MCI 者年龄相对较轻，且 PSQI 反应的主观睡眠程度较好 （依据PSQI 评分在7～10 分之间常提示存在睡眠问题[13]，且总分越高，睡眠越差），这可能是原因之一。 同时本研究未对2 组PSQI 各睡眠因子进行细化比较，可能也是原因之一。这使我们推测日间功能状况差是否与MCI 直接相关，或存在其他睡眠障碍，如睡眠节律延迟、ZCS 问题等有关，此亦有待进一步研究。

本研究以老年前期的招募者为研究对象，且考虑中医认为人的生长壮老过程中男女有一定的差异，一般女性以7 岁为一周期，男性以8 岁为一周期，故七七四十九岁女性进入绝经期，而相对男性则为八八六十四岁；同时结合现代医学认为年龄与MCI 相关的认识[11]，且对 MCI 研究现代医学[1,14-15]多从50 岁左右开始，故年龄选择取女性绝经前的六七和男性的开始步入衰老的八八为止，即42～64 岁。 虽年龄选择与以往研究不同，但考虑了男女衰老的年龄差异。虽结果中2 组年龄在男女2 组中岁差各为10 岁左右，但从衰老程度上看2 组在同一状态中。

总之，本研究显示ZCS 时长可能是MCI 的独立危险因素。由于样本量小，且非流调研究，结果有待进一步更客观、严谨的研究验证。 另外本研究受试者全时段主观睡眠较好，而白天功能却出现异常，是否与ZCS 问题有关，亦或直接与MCI 相关，值得进一步探讨。 最后由于缺乏ZCS 相关研究，对ZCS 的相关问题的界定和定义有待进一步明确和验证。