急性低氧呼吸衰竭患者经鼻高流量氧疗治疗失败的相关危险因素分析

徐国芳，何德华，潘婷婷 ，王 枫，瞿洪平，谭若铭 ，刘嘉琳

（上海交通大学医学院附属瑞金医院 a. 呼吸科；b. 重症医学科，上海 200025）

氧疗是急性低氧呼吸衰竭的一线治疗，常用的氧疗装置有鼻导管、面罩，流速可高达15 L/min，但是气体未经过充分加温、加湿，患者容易不耐受。因此，尽管已经采用了湿化器，往往也会限制流速的大小。 此外，急性呼吸衰竭患者的吸气流速可高达80 L/min，甚至更高。因此，常会有空气混入，稀释吸入的氧气，从而导致吸入氧浓度不恒定，低于预期值。患者的吸气流速越大，吸入的空气越多，因此在严重的急性呼吸衰竭患者中，传统氧疗不一定能达到纠正低氧的效果。

经鼻高流量氧疗（highflow nasal cannula,HFNC）是一种可以为患者提供加温、加湿的一定氧气浓度的空气混合气体的呼吸支持设备，其提供的流速超过患者的最大吸气流速。 HFNC 可以提供准确的氧浓度、 低水平呼气末正压 （positive end expiratory pressure, PEEP）、冲刷鼻咽部死腔、降低气道阻力，因此HFNC 可以减少患者呼吸功。 研究显示加温、加湿高流量鼻导管氧疗是一种安全有效的低氧呼吸衰竭治疗方法[1]。 与传统氧疗相比，HFNC 可以改善患者舒适度及氧合状态。 HFNC 可能减少肺移植患者再次入住重症监护病房 （intensive care unit，ICU）的插管率及机械通气需要。 最近，大样本随机控制试验显示，与传统氧疗和无创正压通气（noninvasive positive pressure ventilation, NPPV） 相比，在较为严重的低氧呼吸衰竭患者中 [动脉血氧分压（partial pressure of oxygen，PaO2）/吸 入气氧浓度 （fraction of inspire oxygen，FiO2）≤200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]单独使用 HFNC 可以减少机械通气需要，90 d 生存率更高[2]。

然而，在急性呼吸衰竭患者管理中最大的问题是何时将自主呼吸氧疗升级为机械通气。 虽然HFNC 一定程度上可以避免机械通气，但同时也可能延迟气管插管、影响患者预后。 因此，本研究旨在分析急性低氧呼吸衰竭患者运用HFNC 失败的危险因素，以早期识别HFNC 失败的高危患者，从而避免延迟插管，为该类患者HFNC 合理运用提供依据。

资料与方法

一、一般资料

以 47 例于 2016年1月至 2018年6月入住上海交通大学医学院附属瑞金医院重症医学科接受HFNC 治疗的急性低氧呼吸衰竭患者为研究对象，进行回顾性队列分析。 47 例患者中，男性29 例（62%），女性 18 例（38%）。平均年龄为（64.3±16.6）岁，急性生理学和慢性健康状况评价 （acute physiology and chronic health evaluation，APACHE） Ⅱ 平 均（20.2±7.0）分，35 例（74%）为肺内原因导致呼吸衰竭，24 例（51%）患者接受了 HFNC 与 NPPV 交替应用，平均初始 PaO2/FiO2值为(164.6±99.5) mmHg。 入选标准：①年龄＞18 岁；②持续呼吸窘迫，呼吸频率＞25 次/min；③普通氧疗设备氧流量＞10 L/min，PaO2/FiO2＜300 mmHg，持续 15 min 以上；④动脉血二氧化 碳分压 （partial pressure of carbon dioxide in artery，PaCO2）＜45 mmHg。 排除标准：①意识水平下降，格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）评分＜12 分；②心脏骤停或恶性心律失常；③严重血流动力学不稳定 [去甲肾上腺素用量＞0.2 μg/（kg·min）]；④呼吸系统症状无改善或加重，至少满足以下2 项：不能纠正低氧（流速≥30 L/min，FiO21.0，PaO2＜60 mmHg）、呼吸性酸中毒（PaCO2＞50 mmHg，pH＜7.25）、呼吸频率＞30 次/min、不能有效清除气道分泌物；⑤需紧急气管插管者。

二、方法

1. HFNC 治疗：专用 HFNC 设备 [高流量套管Optiflow TM 购自费雪派克医疗保健（广州）有限公司]及带有氧疗功能呼吸机[德尔格 C300 购自德尔格医疗设备（上海）有限公司]。HFNC 鼻塞导管尽可能选择鼻塞面积大于鼻孔面积50%。 HFNC 初始设置流速为30 L/min，根据患者耐受及舒适度以5～10 L/min 逐渐上调，最大可至 60 L/min；FiO2设置目标为维持脉搏血氧饱合度 （pulse oxygen saturation，SpO2）≥92%情况下尽可能低。 经充分调整HFNC 流速及FiO2情况下，呼吸系统症状仍未明显改善者可尝试 NPPV、HFNC 与 NPPV 交替使用。HFNC 撤机根据患者临床情况而定，在患者好转情况下，逐渐降低FiO2及流速，当FiO2≤50%、流速≤20 L/min 时可考虑暂停HFNC 使用。

2. NPPV 治疗：首选口鼻面罩，面罩选择依患者脸型而定，在保证患者舒适度前提下尽可能紧。患者在无相应禁忌证情况下尽可能取半卧位，以免发生误吸。 呼吸机初始参数设置为吸气相压力（inspiratory positive airway pressure，IPAP）10 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），呼气相压力 （expiratory positive airway pressure，EPAP） 5 cmH2O，在患者耐受情况下逐渐增加 EPAP 水平（ΔEPAP 2 cmH2O），FiO2设置目标为维持SpO2≥92%情况下尽可能低。IPAP逐渐增加至达预期潮气量 [6～8 mL/kg 理想体重（predicted body weight，PBW）] 或呼吸频率≤25 次/min。 在患者好转情况下，逐渐降低 IPAP，当 FiO2≤50%、EPAP≤5 cmH2O，可考虑撤机。

3. HFNC 治疗失败行气管插管有创通气：①呼吸、心跳骤停；②PaO2/FiO2＜100 mmHg；③意识障碍，大量气道分泌物且无气道保护功能；④不能纠正的呼吸困难；⑤呼吸肌疲劳表现；⑥液体复苏及血管活性药物使用情况下仍存在血流动力学不稳定。

4. 评价方法：患者经过HFNC 治疗后进行气管插管行有创机械通气治疗、死亡或放弃治疗者均视为HFNC 失败。

三、观察指标

观察2 组患者性别、年龄、基础疾病、急性低氧呼吸衰竭原因、APACHE Ⅱ评分、生命体征、血气分析、是否应用血管活性药物（去甲肾上腺素、多巴胺、 肾上腺素、 多巴酚丁胺中任意1 种或以上）和NPPV 等。患者运用 HFNC 后 2、12、24、48 h 以及插管前生命体征变化（血压、心率、呼吸频率、意识等）、动脉血气变化（PaO2、PaO2/FiO2等）、ICU 住院时间、ICU 28 d 病死率。

四、统计学方法

采用SPSS 20.0 统计软件进行统计分析。 计量资料采用表示，组间比较用t 检验。 计数资料以频数或百分比（%）表示，无序分类资料组间比较采用χ2检验，有序分类资料组间比较采用秩和检验。单因素分析及多因素分析采用Logistic 回归分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

一、2 组患者一般资料比较

47 例患者接受HFNC 初始治疗，其中2 例拒绝插管，共45 例患者纳入研究。 治疗成功32 例（71%），治疗失败 13 例（29%）。 治疗成功组中单独应用 HFNC 治疗 17 例（53%），HFNC 与 NPPV 交替应用15 例（47%）；治疗失败组中单独应用HFNC 治疗4 例（31%），HFNC 与 NPPV 交替应用 9 例（69%）。2 组的一般资料包括年龄、 性别、APACHE Ⅱ评分、病死率、HFNC 应用时间、初始 PaO2/FiO2、是否应用血管活性药物和是否交替应用NPPV 差异无统计学意义（均 P＞0.05），而初始 HFNC 流量、急性低氧呼吸衰竭病因差异有统计学意义 （均P＜0.05）（见表 1）。

二、HFNC 治疗后呼吸生理指标的比较

2 组患者初始PaCO2差异无统计学意义，2 组患者的 PaO2/FiO2在 HFNC 开始 治疗 2、12、24 及48 h 后均有改善，但组间比较差异无统计学意义（见表 2）。

三、HFNC 治疗失败的单因素分析

单因素分析显示，初始 PaO2/FiO2＜100 mmHg、肺内原因以及初始HFNC 流量＞55 L/min 是治疗失败的相关危险因素。 而APACHE Ⅱ评分＜15 分、是否应用血管活性药物、是否与NPPV 交替应用与治疗失败无关（见表3）。

四、HFNC 治疗失败的多因素分析

2 组多因素分析显示初始PaO2/FiO2＜100 mmHg为HFNC 治疗失败的独立危险因素（P=0.043）（见表 4）。

讨 论

对急性低氧性呼吸衰竭，在治疗原发病的同时，呼吸支持是重要的治疗手段之一。 目前临床常用的呼吸支持方式包括普通氧疗、HFNC、NPPV、有创机械通气、体外膜肺，其目的均在于改善全身缺氧，防止肺外器官的损伤。然而，有创机械通气会造成气压伤、 呼吸机相关性膈肌功能不全等并发症；而NPPV 在急性低氧性呼吸衰竭患者中的应用仍存在争议，而HFNC 作为一种新的氧疗方式，能精确提供氧浓度、湿度，同时由于其可提供较高的流速，从而可减少上呼吸道的阻力及呼吸功、有效清除上气道解剖死腔、 并可产生一定的正压治疗作用，有利于改善患者氧合。

表1 2 组一般资料比较

表1 2 组一般资料比较

项目 HFNC 治疗成功组（n=32）HFNC 治疗失败组(n=13) t/χ2P 0.795女性 11 (34)年龄（岁） 61.21±15.19 0.075 APACHE Ⅱ评分（分） 20.25±8.25 0.814呼吸衰竭原因[n（%）]肺内原因 22 (69)0.022肺外原因 10 (31)应用血管活性药物[n（%）] 4 (12)0.642与 NPPV 交替应用[n（%）] 15 (47) 0.173有创机械通气续贯[n（%）] 12 (38) 0.146初始 HFNC 流量（L/min） 50.93±4.65 0.015初始 PaO2/FiO2（mmHg） 165.32±76.37 0.940 HFNC 使用时间（d） 14.46±16.32 0.244性别[n（%）]男性 21 (66)8 (62) 0.067 5 (38)71.00±18.92 -1.822 20.84±5.78 -0.237 13 (100) 5.233 0 1 (8) 0.216 9 (69) 1.856 2 (15) 2.110 55.00±5.40 -2.534 162.76±148.42 0.076 56.38±123.10 -1.223

表2 治疗后血气分析结果比较

表2 治疗后血气分析结果比较

项目 HFNC 治疗成功组（n=32）PaO2/FiO2（mmHg）初始 165.32±76.37 HFNC 治疗失败组（n=13） t/χ2P 0.940 2 h 197.15±92.77 0.557 12 h 191.46±73.22 0.321 24 h 198.15±70.86 0.823 48 h 221.28±93.67 0.092初始 PaCO2（mmHg）PaO2/FiO2 升高比例（%）0.224 2 h 40.64±95.11 0.474 12 h 30.64±65.91 0.562 24 h 37.71±71.46 0.436 48 h 0.41±0.50 0.822 41.59±8.61 162.76±148.42 0.076 179.48±85.75 0.591 167.84±64.67 1.003 192.81±55.27 0.225 168.80±57.27 1.731 37.72±11.55 1.233 66.82±141.99 -0.722 45.18±93.31 -0.584 60.82±110.69 -0.787 0.45±0.52 -0.227

表3 HFNC 治疗失败相关因素的单因素分析

表4 HFNC 治疗失败相关因素的多因素分析

急性低氧性呼吸衰竭患者可从HFNC 治疗中获益已有循证医学支持。Messika 等[3]进行的一项单中心观察性研究发现，HFNC 在中度急性呼吸窘迫综合征 （acute respiratory distress syndrome，ARDS）中的成功率并不劣于NPPV。 2015年Frat 等[4]的多中心、 随机、 对照临床研究显示，普通面罩氧疗、HFNC、NPPV 3 种呼吸支持方式对急性低氧性呼吸衰竭患者气管插管率无统计学差异，但应用HFNC患者的90 d 生存率明显高于普通氧疗及NPPV组。 亚组分析提示对于 PaO2/FiO2＜200 mmHg 的患者，HFNC 组患者气管插管率显著低于另2 组，且ICU 病死率及90 d 病死率均为最低。

尽管HFNC 在治疗急性低氧性呼吸衰竭中可能存在诸多益处，但仍有失败，从而导致患者接受气管插管并升级为有创机械通气治疗。目前对于导致HFNC 失败的临床因素仍存在争议，而且多为单中心、回顾性研究。 2015年Kang 等[5]的研究入选了185 例患者，HFNC 失败的患者中，早期（≤48 h）气管插管者 130 例，晚期（＞48 h）气管插管者 45 例，HFNC 前 PaO2/FiO2分别为 158.6 mmHg 和 180 mmHg，2 组间无明显差异。 与早期气管插管者相比，晚期气管插管的病死率明显增高 （66.7%比39.2%，P＜0.02），拔管成功率明显降低 （15.6%比 33.7%，P=0.006），提示HFNC 失败会延迟气管插管时机，最终可能不利于患者的临床转归。 因此早期预测HFNC 失败的因素对于避免延迟气管插管，改善患者预后有非常重要的价值。Messika 等[3]回顾性分析了 560 例需要氧疗的患者，其中 51 例患者将HFNC 作为一线氧疗方案，HFNC 治疗失败插管的患者简化急性生理学评分（simplified acute physiology score, SAPS）Ⅱ明显高于不插管患者，并且Logistic 回归分析显示SAPSⅡ评分越高，HFNC 治疗失败的可能性越大。 Roca 等[6]研究发现，呼吸氧合指数能够预测HFNC 失败，但是该指数需要在治疗12 h 后才进行评估，限制了其早期预测的作用。陆洋等[7]对于急性胰腺炎合并呼吸衰竭患者应用HFNC 治疗失败的危险因素分析显示，腹内压、APACHE Ⅱ评分、脓毒症相关性器官功能评分、24 h液体输入量为导致HFNC 治疗失败的独立危险因素。 而本研究经多因素分析后发现初始PaO2/FiO2＜100 mmHg 为造成HFNC 治疗失败的独立危险因素。 而对于 2、12、24、48 h 的 PaO2/FiO2以及较初始数值的变化比例均未能预测HFNC 治疗失败。 此外，疾病严重程度、是否应用血管活性药物、是否与NPPV 交替应用等均未显示其对于HFNC 治疗失败而导致患者死亡或插管的预测作用。 在单因素分析中肺内原因导致HFNC、 初始HFNC 流量＞55 L/min是治疗失败的危险因素，但在多因素分析中未能显示其预测作用。 结合既往及已有的文献，对于急性低氧性呼吸衰竭患者，HFNC 可用于轻、 中度呼吸功能受损患者，而对于中、重度呼吸功能受损患者，在选择初始治疗手段时需考虑其可能存在失败风险较高，因此对于这些患者可能并不适用HFNC治疗[8-9]。 在临床实践中，对于急性低氧性呼吸衰竭的原发病因常可分为肺内及肺外因素，肺内因素中最常见的为肺炎，而肺外因素中最常见的为肺外原因导致的脓毒症，对于呼吸功能受损程度，肺内原因的严重程度可能较肺外原因更重，而且这类患者对于NPPV 的耐受程度往往较差，从而使得肺内原因引起的急性低氧性呼吸衰竭患者的插管率更高，因此对于肺内原因导致的重度低氧血症患者，应密切观察患者的呼吸窘迫症状、氧合及通气功能变化情况，必要时应早期予以有创机械通气，镇静、镇痛治疗以防止肺损伤的发生。 本研究中2 组患者均有一定比例接受HFNC 及NPPV 交替应用，但无统计学差异，尽管目前两者交替应用尚缺乏循证支持，但两者均为无创支持手段，交替使用可能互补，从而尽可能避免各自支持手段的局限性，而最终使患者获益[10]。

本研究仍存在局限性：①数据样本量小，需增加样本量；②本研究为回顾性研究，一些协变量的数据不完整；③本研究仅能证实关联性，需进一步前瞻性研究证实结果的因果关系。

综上，本研究发现初始PaO2/FiO2＜100 mmHg为造成HFNC 治疗失败的独立危险因素，因此对于这类患者临床应用HFNC 时需考虑其可能存在的失败风险。