外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值与急性心肌梗死病情及预后的关系

王 楠，郑 迪，宋毓青，吴其明

（首都医科大学附属北京地坛医院心内科，北京 100015）

急性心肌梗死 （acute myocardial infarction，AMI）是我国致死、致残的主要原因[1]，尽快尽早诊断、评估病情及预后，对于疾病的诊治至关重要。近年来中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）已成为公认的全身炎症反应的有效指标, 多项研究表明外周血NLR 与急性ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）并发症的发生率及病死率等预后相关[2-3]。 本文评估外周血NLR 与STEMI 患者的入院病情及预后情况。

资料与方法

一、资料

选择 2018年1月至 2019年1月在首都医科大学附属北京地坛医院心内科就诊的STEMI 患者共 287 例，其中男性 223 例 （77.7%），女性 64 例（22.3%），所有患者均行冠状动脉（冠脉）造影检查。入选标准：症状出现 24 h 内的 AMI 患者，符合STEMI 诊断标准[4]。 排除标准：其他可影响中性粒细胞、淋巴细胞计数变化的影响因素, 如感染、自身免疫性疾病等；先天性心脏病、心脏瓣膜病、各种类型的心肌病、近期有严重出血病史、恶性肿瘤、拒绝冠脉造影检查者。

二、方法

收集患者入院时血压、心率和心功能等基线资料，体质量指数（body mass index，BMI）、吸烟史、高脂血症史、高血压病史、糖尿病史、脑血管病史、冠心病家族史等冠心病危险因素资料，基础用药史[包括阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、他汀类药物、血管紧张素转化酶抑制剂 （angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血 管 紧 张 素 受 体 阻 滞 剂（angiotensin receptor blocker，ARB）、钙通道阻滞剂（calcium chanel blocker, CCB）、肾上腺素 β 受体（β受体）拮抗剂、利尿剂、磺脲类、激素等]，24 h 内中性粒细胞百分比（N%），总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、肌酐（creatinine，Cr）、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG），肌钙蛋白 I（troponin I，TnI）峰值，左心室射血分数（left ventricle ejection fraction，LVEF）水平，所有患者冠脉造影结果，并计算SYNTAX 评分；住院期间发生恶性心律失常、心力衰竭（心衰）、心源性休克、室壁瘤、心脏破裂、支架再狭窄形成及住院期间死亡发生情况；1年内再发心肌梗死、心衰、心源性死亡情况。

以本研究中NLR 的中位数6.0 将患者分为2 组，＜6.0 设为 A 组，≥6.0 设为 B 组。 比较 2 组间基线资料、生化指标水平、冠脉情况、住院期间及1年内并发症发生情况。

三、统计学方法

采用SPSS 22.0 统计软件。 计量资料呈正态分布时以表示，比较用t 检验，非正态分布时以中位数四分位[M（P25,P75）]表示，比较用非参数检验（Mann-Whitney 检验）；计数资料以百分率表示，比较用χ2检验；Logistic 回归分析法分析NLR 与STEMI患者住院期间发生并发症的关系。 P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

一、2 组基线资料水平

A 组 143 例 ，B 组 144 例。 A 组 平均收 缩 压（124.2±21.1） mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平均心率（79.6±15.1）次/min，B 组平均 收缩 压（117.1±18.4） mmHg，平均心率（85.2±17.3）次/min（P＜0.05）。A 组心功能Ⅱ级以上者 64 例 （44.8%），LVEF 中位数为 53.5% ，B 组心功能Ⅱ级以上者 94 例（65.3%），LVEF 中位数为 48.0%（P＜0.05）。 余指标2 组间差异无统计学意义，所有患者入院初均予阿司匹林负荷量治疗，无患者应用激素类药物（见表 1）。

二、2 组生化水平比较

HDL-C、FBG、TnI A 组均低 于 B 组 （均 P ＜0.05），而 CRP、Cr、TC、LDL-C 2 组间差异均无统计学意义（见表2）。

表1 各组患者基线资料水平[/n(%)/M(P25，P75)]

表1 各组患者基线资料水平[/n(%)/M(P25，P75)]

D-B 时间：入门到球囊扩张时间

A 组（n=143）B 组（n=144）项目 χ2/Z 59.3±13.3 -111（77.1） 0.064 25.6±3.4 -78（54.2） 2.658 72（50.0） 1.018 135（93.8） 0.611 43（29.9） 0.639 15（10.4） 0.157 18（12.5） 2.210 117.1±18.4 -71.8±12.3 -85.2±17.3 -98（68.1） 1.976 47（32.6） 2.343 12（8.3） 2.314 18（12.5） 0.138 8（5.6） 0.070 4（2.8） -2（1.4） -6（4.2） 2.179 94（65.7 12.727 5.0（3.0,8.3） -0.623 44.0（26.0，62.0） -0.735 48.0（40.0，56.0） -4.708 P年龄（岁） 57.6±13.7 0.310男性[n（%）] 112（78.3） 0.801 BMI（kg/m2） 26.1±4.9 0.088吸烟史[n（%）] 91（63.6） 0.103高血压病史[n（%）] 80（55.9） 0.313高脂血症[n（%）] 137（95.8） 0.434糖尿病史[n（%）] 49（34.3） 0.424脑血管病史[n(%)] 17（11.9） 0.692冠心病家族史[n（%）] 27（18.9） 0.137收缩压（mmHg） 124.2±21.1 0.007舒张压（mmHg） 73.7±11.7 0.190心率（次/min） 79.6±15.1 0.003氯吡格雷[n(%)] 108（75.5） 0.160替格瑞洛[n(%)] 35（24.5） 0.126 ACEI/ARB[n(%)] 20（14.0） 0.128 CCB[n(%)] 20（14.0） 0.710他汀类药物[n(%)] 9（6.3） 0.791 β 受体拮抗剂[n(%)] 10（7.0） 0.109利尿剂[n(%)] 3（2.1） 0.684磺脲类[n(%)] 12（8.4） 0.140心功能Ⅱ级以上[n（%）] 64（44.8） ＜0.001胸痛发作时间（h） 5.0（3.0，8.5） 0.533 D-B 时间（min） 47.0（30.0，63.8） 0.463 LVEF（%） 53.5（50.0，58.0） ＜0.001

三、2 组患者冠脉病变情况

2 组患者中冠脉病变总数量，“罪犯”血管植入支架个数、左回旋支（left circumflex artery，LCX）为“罪犯”血管比例差异无统计学意义（P＞0.05）。 A 组中左前降支 （left anterior descending branch，LAD）为“罪犯”血管者 54 例（37.8%），右冠脉（right coronary artery，RCA） 为 “罪犯” 血管者 68 例，占47.6%，冠脉病变SYNTAX 评分中位数为16 分；B 组 LAD 为“罪犯”血管者 73 例，占 50.7%，RCA为“罪犯”血管者46 例，占31.9%，冠脉病变SYNTAX评分中位数为19 分，2 组上述指标差异均存在统计学意义（均 P＜0.05）（见表 3）。

表 2 2 组患者生化水平比较

表 2 2 组患者生化水平比较

项目 A 组（n=143） P CRP（mg/L） 4.1（1.8，12.7） 0.430 Cr（ummol/L） 70.5(62.0，84.2） 0.924 TC（mmol/L） 4.7±1.1 0.162 HDL-C（mmol/L） 0.9±0.2 0.029 LDL-C（mmol/L） 2.9±1.0 0.398 FBG（mmol/L） 6.7（5.7，8.7） 0.007 TnI（μg/L） 23.6(11.9,30) ＜0.001 B 组（n=144） χ2/Z 5.0（2.3，16.3） 0.789 71.3(61.8，84.9) -0.095 4.5±1.1 -1.0±0.2 -2.8±0.9 -7.3（6.3，9.4） 2.679 30(22.9,30) 4.297

表3 2 组患者冠脉病变情况比较[n(%)/M(P25，P75)]

四、2 组患者住院期间并发症发生情况

A 组中恶性心律失常、心衰、心源性休克、总体并发症低于B 组，差异有统计学意义（均P＜0.05）。心脏破裂、室壁瘤、死亡方面2 组差异无统计学意义 （均P＞0.05）。 入组患者均未见支架内再狭窄者（见表 4）。

表4 2 组患者住院期间并发症发生情况[n(%)]

五、2 组患者1年内预后情况

A 组 1年内再发心衰者 2 例，占 1.5%；B 组 1年内再发心衰者11 例，占8.3%，2 组差异有统计学意义（均P＜0.05）。再发心肌梗死、心源性死亡及全因死亡方面，2 组差异无统计学意义（均 P＞0.05）（见表 5）。

表5 2 组患者1年内并发症发生情况[n(%)]

六、Logistic 回归分析STEMI 短期、长期不良预后的独立影响因素

以住院期间及1年内总体并发症为因变量，高血压病史、糖尿病史，收缩压、心率、FBG、HDL-C、TnI 峰值、LVEF 水平、NLR 水平、 心功能分级Ⅱ级以上、“罪犯”血管作为协变量进行Logistic 回归。结果提示NLR、FBG、收缩压、心功能Ⅱ级以上是影响STEMI 住院期间预后的危险因素，NLR、FBG、收缩压是影响STEMI 1年内预后的危险因素（见表6）。

七、NLR 对STEMI 短期、长期不良事件的预测价值

以NLR 为自变量，以住院期间不良事件为因变量，计算受试者工作特征（receiver operator characteristic, ROC） 曲线下面积 （area under curve，AUC）为 0.690，以 6.66 为界值，灵敏度为 68.1%，特异度为62.4%。 以NLR 为自变量，以1年内是否再发心衰为因变量，AUC 为 0.799，以 7.22 为界值，灵敏度为84.6%，特异度为64.3%（见表7、图1）。

表6 STEMI 不良预后危险因素

图 1 NLR 对 STEMI 住院期间及 1年内不良事件的ROC 曲线

讨 论

AMI 是在冠脉病变基础上，发生冠脉供血急剧减少或中断，使相应的心肌严重而持久地缺血所致的部分心肌急性坏死。众所周知炎症反应增加患心血管疾病的风险、影响斑块不稳定性[5]。有学者认为NLR 可作为比白细胞更适用的炎症指标来预测冠心病的预后指标[6]。 这可能与NLR 是2 种不同却互补的免疫途径的比值有关。中性粒细胞主要是非特异性炎症反应，分泌多种炎症介质，如弹性蛋白酶、髓过氧化物酶、氧自由基，上述物质均可导致动脉粥样硬化斑块破裂，引起心肌梗死后心肌细胞损伤或加重心肌细胞的损伤[7-8]。而淋巴细胞代表了免疫系统调控途径，AMI 患者中发现淋巴细胞减少，这被认为是内源性皮质醇升高介导的应激反应[9]，NLR 整合了2 种白细胞亚型的预测风险为单一危险因子，因此NLR 可能具有更好的预测价值。

表7 NLR 对STEMI 短期、长期不良事件的预测价值

在本研究中，2 组患者血管开通时间未见明显差异，但NLR 升高组患者心率偏快，血压偏低，TnI更高，LVEF 更低，心功能Ⅱ级及以上者明显增多，LAD 为“罪犯”血管者居多，SYNTAX 评分更高，提示NLR 升高组患者心肌受累面积更广，病情更重。住院期间NLR 与恶性心律失常、心衰、心源性休克的发生率明显相关，与1年内再发心衰比例明显相关。 NLR 升高组上述并发症发生比例明显升高。Logistic 回归提示 NLR 是 STEMI 患者住院及 1年内不良事件的独立危险因素。既往多项研究均证实NLR 与AMI 预后相关[10-11]，荟萃研究已发现 NLR与心肌梗死预后明确相关，为介入术后STEMI 的预测因子[12]，NLR 越高，病程越重，预后不良，这与本研究结果一致。 有研究认为NLR 预测冠脉严重程度机制可能在中性粒细胞激活及淋巴细胞减少所致的一系列反应相关。 动脉粥样硬化前期，CRP促进组织因子释放，整合素快速介导中性粒细胞和黏附分子促进中性粒细胞的迁移[13-15]。 中性粒细胞通过分泌致血管损伤的蛋白水解酶、 激活凝血途径、致微血管堵塞以及炎症细胞因子介导的心肌坏死促进斑块破裂和血栓形成[16]。 活化的中性粒细胞亦有助于进一步的细胞内水肿和微血管阻塞，可进一步导致无复流现象及心肌灌注异常[17]。 部分功能活跃的中性粒细胞通过释放氧自由基能够调节心肌的电活动从而促进心律失常的发生[18]。 淋巴细胞对心血管疾病有保护作用[19]。 严重炎症状态导致淋巴细胞凋亡增加，随着心肌梗死发生、发展，左心室功能障碍与心肌坏死导致相关的淋巴细胞明显减少。另外神经激素系统激活，皮质醇释放增加，这与左心室功能不全、心律失常、心源性休克以及住院死亡率明显相关[16]。既往研究多认为CRP 与中性粒细胞呈正相关，与淋巴细胞负相关，但本研究中2 组患者CRP 与NLR 未见明显相关，考虑不除外与CRP 和中性粒细胞升高及达峰时间不同有关。 CRP在急性炎症组织损伤后开始升高及达峰时间均晚于中性粒细胞，对于心肌梗死患者发病至就诊时间较短，出现入院即刻完成血常规检查中可见中性粒细胞升高，而CRP 尚未出现明显升高的可能。 故出现本研究中CRP 与NLR 未见明显相关的结果。

本研究中 ROC 曲线结果发现，NLR 为 6.659时，住院期间不良事件ROC 的AUC 为0.690，灵敏度 68.1%, 特异度 6.24%；NLR 为 7.22 时，1年内再发心衰的 AUC 为 0.799，灵敏度 84.6%，特异度64.3%，考虑NLR 与住院期间及远期事件发生率虽明显相关，但对远期再发心衰预测准确率更高，这为临床医师对于患者转归的判断提供帮助。 目前NLR 没有通用的标准化临界值来确定健康结果为“正常”或“异常”。 临床研究通常使用不同的NLR临界点，部分研究界点位于2～5 之间[20-21]，本研究中NLR 界值较高，不除外与纳入研究对象均为STEMI患者及不同区域人群有关。

综上，研究结果显示NLR 升高者，心肌受累面积更广，病情更重，住院期间出现恶性心律失常、心衰、 心源性休克比例更高，1年内再发心衰比例升高。 NLR 与患者短期及长期预后均明显相关，对远期不良事件的预测价值优于对短期不良事件的预测价值。 目前血常规是临床最常见、便捷快速的检查方法，常规计算STEMI 患者NLR 对患者病情评估及对预后提供更多的参考价值。

本研究为单中心结果，样本量较少，仅能反映临床现象，不能完全解释因果关系，关于相关机制的探索仍需进一步研究。