两种给药方式治疗婴幼儿血管瘤疗效对比研究

孙 恒　倪志福　屈振繁

[关键词]婴幼儿血管瘤;普萘洛尔;马来酸噻吗洛尔;口服;局部治疗

[中图分类号]R732.2    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2021）12-0086-04

Clinical Comparative Study of Two Drug Administration Methods for Treatment of Infantile Hemangiomas

SUN Heng，NI Zhi-fu，QU Zhen-fan

[Department of Pediatric Surgery，Taihe Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine（Shiyan Taihe Hospital），Shiyan 442000，Hubei，China]

Abstract：Objective  To compare the effect of oral propranolol combined with topical application of 0.5% timolol maleate eye drops and oral propranolol alone in the treatment of infantile hemangioma（IH） and provide reference basis for clinical treatment. Methods  A total of 144 cases of proliferative IH admitted from September 2016 to October 2018 . The patients were assigned two groups， according to randomized and controlled principle. The group A （n=70）， oral propranolol alone， the group B （n=74）， oral propranolol and topical application of 0.5% timolol maleate eye drops. The duration of treatment was 6 months. The differences in efficacy， adverse reactions between the two groups were compared and the recurrence rate after 3 months of drug withdrawal. Results  The effective rate of group A was 85.7% ， the incidence of adverse reactions was 12.9% ， the recurrence rate after 3 months of drug withdrawal was 12.9% . The effective rate of group B was 86.5%， the incidence of adverse reactions was 10.8% ， the recurrence rate after 3 months of drug withdrawal was 9.5% . There was no significant difference in effective rate between the two groups（χ2=0.018， P>0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions（χ2=0.145， P>0.05）. There was no significant difference in the recurrence rate after 3 months of drug withdrawal （χ2=0.420， P>0.05）. Conclusion  Oral propranolol combined with topical application of 0.5% timolol maleate eye drops in the treatment of IH did not improve the short-term efficacy.

Key words： infantile hemangioma; propranolol; timolol maleate; oral administration;topical therapy; curative effect

嬰幼儿血管瘤（Infantile hemangioma，IH）发病率约为4%～5%，是最常见的良性肿瘤[1]。大部分婴幼儿在疾病发展过程中可自然消退，但有些血管瘤在疾病发展过程中会出现色素沉着、瘢痕形成等情况而影响美观，部分还可导致局部皮肤破溃、感染，特殊部位的血管瘤还会导致功能障碍甚至危及生命，因此有超过10%的IH仍需要治疗[2]。自2008年普萘洛尔首次被报道对血管瘤有显著疗效作用后[3]，现已在临床得到广泛应用，迅速成为治疗IH的一线药物。随后2010年起马来酸噻吗洛尔开始应用于IH的治疗，疗效安全显著，引起广泛关注[4-6]。但是关于同时联合两种药物治疗IH的报道很少，并且研究的结果显示疗效并不一致[7-8]，这也是一直困扰大家的问题。为此笔者单位展开了研究，探讨两种给药方式治疗IH的治疗效果，为临床治疗优化方案提供参考依据。

1  资料和方法

1.1 一般资料：选取2016年9月-2018年10月湖北医药学院附属十堰市太和医院小儿外科收治的增生期混合型IH患者144例，其中男62例，女82例，月龄1～6个月，病变部位：头面部62例、躯干部46例、四肢36例;表面积：0.8cm×1.2cm～8.0cm×10.0cm;深度0.5～3.2cm。通过随机数字表法将病例分成A、B两组。A组单纯口服普萘洛尔（江苏亚邦爱普森药业有限公司，国药准字H32020133）;B组口服普萘洛尔同时联合局部外用0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液（辰欣佛都药业有限公司，国药准字H37022028）。其中A组70例，男30例，女40例，头面部32例、躯干部28例、四肢10例，平均瘤体表面积为1.9cm×3.2cm，平均瘤体深度1.3cm，平均月龄2.63个月;B组74例，男32例，女42例，头面部37例、躯干部26例、四肢11例，平均瘤体表面积为2.0cm×2.7cm，平均瘤体深度1.4cm，平均月龄2.47个月。两组患儿年龄、性别、病变部位、瘤体深度及表面积比较差异均无统计学意义（P>0.05）。本研究经医院医学伦理委员会审查批准。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准：①符合2016版血管瘤和脉管畸形诊断及治疗指南[9]诊断为增生期混合型IH，不限男女，年龄1～6个月;②在知晓治疗风险后，监护人知情同意接受对照试验，并配合随访;③未接受任何治疗;④血管瘤表面无破溃、出血等;⑤无支气管哮喘等呼吸道疾病、先天性心脏病及β受体阻滞剂过敏史。

1.2.2 排除标准：①普萘洛尔过敏史或过敏体质;②支气管哮喘、呼吸窘迫史、窦性心动过缓等呼吸或心血管方面疾病;③接受过药物或其他任何治疗;④严重的肝肾功能异常;⑤不愿签署治疗方案同意书。

1.3 治疗方法：A组仅单纯口服普萘洛尔，普萘洛尔按每天1.5～2mg/kg剂量给药，第一天以普萘洛尔总量每天1.5mg/kg用药，如用药后无明显不适，第二天开始按每天总量2mg/kg给药，均每天2次，每次半量，间隔12h;B组在口服普萘洛尔基础上联合外用0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液，普萘洛尔使用方法同对照组，0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液则用保鲜膜覆盖纱布块湿敷于病灶区，每天4次，每次0.5h，间隔6h。

1.4 观察指标：所有病例均随访至少9个月，包括持续用药6个月，停药后3个月。

1.4.1 两组患者治疗效果比较：通过临床观察、彩色多普勒超声检查评估瘤体变化。采用Achauer[10]等的分级标准，即：Ⅰ级（差），瘤体缩小<25%;Ⅱ级（中等），瘤体缩小25%～50%;Ⅲ级（好），瘤体缩小51%～75%;Ⅳ级（优），瘤体缩小>75%。Ⅲ级、Ⅳ级视为治疗有效，Ⅰ级、Ⅱ级视为治疗无效，由两名未参与治療的专科医生进行疗效评价。

1.4.2 两组患者不良发应比较：对不良反应进行记录包括：心率下降、睡眠障碍、四肢发凉、低血糖、胃肠道反应等不良反应，如出现严重不适，暂停药观察，待症状缓解后再继续给药，仍出现严重不良反应或药物显效后持续治疗1个月无改善者选择其他方案治疗。

1.4.3 两组患者停药后的复发率：比较两组治愈停药3个月后复发率。

1.5 停药标准：当肉眼未见扩张的毛细血管、红斑及软组织结构异常，并且彩色多普勒超声检查未发现明显病变时[11]，直接停药，无剂量递减。

1.6 统计学分析：样本含量使用PASS 2008估算，检验效能1-β=0.8，检验水准α=0.05，估算两样本率比较时各组的样本量。使用SPSS 20.0对数据进行分析，计量资料用t检验，计数资料用χ2检验、比较两组的疗效差异、不良反应及停药3个月后复发率，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1 两组疗效比较：A组有效率为85.7%，B组有效率为86.5%，两组治疗效果比较，差异无统计学意义（χ2=0.018，P>0.05）。见表1。

2.2 两组不良反应情况比较：治疗期间，A组发生不良反应患儿9例，B组发生不良反应患儿8例，均给予对症治疗后恢复，不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（χ2=0.145，P>0.05）。见表2。典型病例见图1。

2.3 两组患者停药后复发率比较：A组停药3个月复发9例，复发率12.9%;B组停药3个月复发7例，复发率9.5%，两组停药3个月复发率比较，差异无统计学意义（χ2=0.420，P>0.05）。

3  讨论

IH是来源于血管内皮细胞的先天性良性肿瘤，根据病灶累及层次不同，可分为浅表型、深在型及混合型。一般在出生后7d发现，男女比例约为1：3，新生儿总体发病率为4.5%，足月儿约3.9%，而早产儿可达14.3%[12]。瘤体多于1岁以内快速增长，增殖期结束后进入消退期，瘤体逐渐萎缩。7岁前大部分的血管瘤可以自行消退。IH的治疗方法很多，很难用一种治疗方式来对不同类型血管瘤进行治疗，但系统及局部用药仍是其主要治疗方法[13]。大量的文献均证实单纯口服普萘洛尔以及单纯外用马来酸噻吗洛尔均可有效治疗IH[14-17]。理论上两种药物联合治疗，如果不考虑副反应，效果应当更好。本研究中，两组不良反应均较少，并且差异无统计学意义;联合用药组虽然疗效更好，但两组差异亦无统计学意义。可能与药物叠加效应有关[8]。普萘洛尔与噻吗洛尔均是一种非选择性β-受体阻断药，尽管其治疗机制尚不完全清楚，但推测普萘洛尔作用机制可能包括促进血管收缩、抑制细胞增生及血管生成、诱导细胞凋亡等[18]，这也是普萘洛尔适用于各种类型血管瘤治疗的原因。噻吗洛尔的β受体阻断作用更是普萘洛尔的8倍[19]，但是受外用后局部吸收问题影响，其仅是治疗表浅型、表浅部分的混合型血管瘤效果最佳[20]。

β-肾上腺素受体阻滞剂治疗IH的副作用包括心动过缓、低血糖、睡眠障碍、四肢发冷、腹泻或便秘等[21]，通常这些副作用是较小和可逆的，并且存在剂量依赖性[22]。目前，国内外报道的副反应发生率还存在差异，国内约9%，国外约13%[23]，是否与国外常规治疗剂量大于国内有关，需要进一步思考。本组中不良反应均为常见，分别为12.9%和10.8%，副反应包括心率下降、睡眠障碍、四肢发凉、低血糖、胃肠道反应，均较轻微，经对症治疗后缓解，并且未见严重副反应发生，与以上文献报道相近。

两种药物关于剂量的选择及使用频次仍存在争议。亚洲国家人群因耐受性原因普遍采用每天1.5～2mg/kg，而欧美国家则是每天3mg/kg，究竟哪种剂量疗效更好、副作用更少目前沒有定论[24];不同医生对相同治疗剂量的普萘洛尔使用的治疗频次亦不同，主要是以2次/天和3次/天居多，哪种更合适也存在分歧。噻吗洛尔同样如此，对于其使用的药物浓度、给药途径及给药频次亦有争议[25]。一般认为外涂药物的有效率与药物使用频率和时间是呈正比的，但考虑到实际操作中的困难程度和家长配合及认知情况，本组中口服普萘洛尔及外用0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液均是采用最常用及方便有效的剂量及频次。当然能应用治疗的药物也受所在医院局限，譬如对噻吗洛尔的选择笔者医院仅有滴眼液一种剂型可使用。

复发亦是药物治疗IH时广大临床工作者常担心的问题。瘤体的再生及彩色多普勒超声检测到丰富的血流信号是判断复发的标准[11]。有研究指出：普萘洛尔治疗IH时，首次服药年龄>8周、停药时年龄<1岁、服药剂量偏小均是复发的高危风险[26]。虽然关于马来酸噻吗洛尔治疗IH复发率的研究暂没有类似报道，但是同样作为β-受体阻断药，亦能给我们带来思考。目前关于β-受体阻断药治疗IH的复发机制仍不清楚，复发率可达10%～15%[23]，这与本组研究相符。

本文结果表明，口服普萘洛尔治疗IH时联合局部外用0.5%马来酸噻吗洛尔滴眼液并不会提高近期疗效。值得指出的是本研究样本量较小，并且研究过程存在偏倚，进一步行大样本量的前瞻性研究将更有利于确定疗效，以指导临床治疗。

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[收稿日期]2020-08-19

本文引用格式：孙恒，倪志福，屈振繁.两种给药方式治疗婴幼儿血管瘤疗效对比研究[J].中国美容医学，2021，30（12）：86-89.