噻托溴铵联合沙美特罗替卡松治疗哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征疗效Meta分析

周衍香，梅 波，刘中洋

(1.锦州医科大学解放军联勤保障部队第九六七医院研究生培养基地，辽宁 大连 116021；2.解放军联勤保障部队第九六七医院呼吸内科，辽宁 大连 116021)

支气管哮喘(Bronchial asthma，BA)是由多种细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病，目前吸入药物治疗仍是哮喘首选的治疗方案[1]。慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸系统常见病乃至发病率及病死率均较高的疾病，COPD是以不完全可逆性气流受限为特征，以病情进行性发展为主要表现的慢性气道疾病[2]。哮喘-慢阻肺重叠综合征(Asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome，ACOS)是一种兼具支气管哮喘与慢阻肺这两种疾病的发病特点和特征的慢性气道疾病，因其气流受阻，导致患者生活质量明显下降，发病率和病死率逐年升高[3]。近年来，有多项研究噻托溴铵联合沙美特罗替卡松治疗ACOS的随机对照试验被报道。因此，为了寻找更多的证据支持噻托溴铵联合沙美特罗替卡松治疗ACOS的临床疗效，本研究对已发表的有关噻托溴铵联合沙美特罗替卡松治疗ACOS的随机对照研究进行Meta分析，为其在临床治疗提供有效证据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入标准：①研究类型：已经公开发表的中英文随机对照试验(Randomized controlled trial，RCT)。②研究对象：符合指南中关于ACOS诊断标准的患者[4]。③治疗措施：对照组给予常规治疗(吸氧、抗炎、平喘)，试验组在对照组治疗基础上加用噻托溴铵。治疗时长不限。④结局指标：有效性；生活质量评分；急性发作次数；第1秒用力呼气容积(Forced breathing volume in first second，FEV1)；用力肺活量(Forced vital capacity，FVC)；FEV1/FVC。排除标准：①回顾性研究、非RCT研究、文摘、综述、病例报告等类型的文献；②不同数据库出现的相同文献；③原始资料不全或描述模糊的文献。文献检索策略：运用计算机检索在中国知网(CNKI)、万方、维普(VIP)、SCI、Embase、PubMed等中英文数据库中已经发表的有关噻托溴铵联合沙美特罗替卡松治疗ACOS临床疗效的RCT。中文检索词：“噻托溴铵”“沙美特罗替卡松”“哮喘慢阻肺重叠综合征”，英文检索词：“Tiotropium bromide”“Salmeterol tikasson”“Asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome”或“Asthma COPD syndrome”或“ACOS”。检索时间为2010年1月1日至2020年1月1日。

1.2 文献筛选及数据汇总 运用EndNote X7软件对相同文献进行剔除，然后阅读文献题目和摘要对剩余文献进行初筛，对于不能确定的文献需要进一步阅读全文决定。由2位研究员执行数据资料的汇总，然后交叉核对，意见不同通过讨论或由第三名研究员协助处理。汇总资料的内容包括：第一作者、发表年份、治疗时长、研究对象、治疗措施、结局指标。

1.3 文献的质量评价 通过Cochane风险评估工具评估纳入文献的质量。包括：随机序列的产生、分配隐藏、对研究者和受试者施盲，研究结果评估的盲法、数据结果是否完整、选择性的报告及其他偏倚。

1.4 统计学方法 运用ReMvan 5.3软件进行Meta分析。如果纳入文献的所有资料度量单位一致，选择加权均数差(Weighted Mean Difference，WMD)作为效应尺度指标，反之选择标准化均数差(STD Mean Difference，SMD)作为效应尺度指标，二分类计数资料则采用相对危险度(RR)表示。对各个研究资料进行异质性检验，通过计算P值和异质性系数I2表示，若有P>0.05和I2<50%，则纳入研究的变异性可接受，采用固定效应模型进行荟萃分析，反之则采用随机效应模型进行荟萃分析。对文献发表偏倚分析采用倒漏斗图表示。

2 结 果

2.1 检索结果以及纳入研究基本情况 检索数据库共获得有关文献589篇，通过阅读题目和摘要初筛、阅读全文进一步分析后，最终确认纳入Meta分析文献共16篇[5-20]，文献检索流程图(图1)。其中纳入的中文文献有16篇，英文文献没有；共包括ACOS患者1463例，其中试验组733例，对照组730例，见表1。

图1 文献检索流程图

2.2 文献质量评价 采用RevMan 5.3软件的Cochane风险评估工具对纳入研究进行质量评价(图2)。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 治疗有效性：有8篇[6-7，11-12，14-16，18]文献报道了治疗有效性，其中试验组328例，对照组328例。异质性分析结果显示P=0.24，I2=24%，选择固定效应模型分析资料，见图3。结果显示试验组治疗有效性较对照组高，差异具有统计学意义(RR=1.26，Z=6.59，P<0.00001，95%CI：1.18～1.36)。

2.3.2 生活质量评分：有5篇[5-6，8-10]文献报道了生活质量评分，其中试验组256例，对照组255例。异质性分析结果显示P<0.00001，I2=95%，选择随机效应模型分析资料(图4)。结果显示试验组生活质量评分较对照组高，差异具有统计学意义(MD=15.67，Z=7.19，P<0.00001，95%CI：11.40～19.94)。

2.3.3 每年急性发作次数：有5篇[5，8-10，20]文献报道了每年急性发作次数，其中试验组267例，对照组266例。异质性分析结果显示P=0.04，I2=59%，选择随机效应模型分析资料(图5)。结果显示试验组急性发作次数较对照组低，差异具有统计学意义(MD=-7.41，P<0.00001，Z=24.19，95%CI：-8.01～-6.81)。

表1 纳入文献的基本信息

图2 Cochrane风险偏倚评估结果

图3 两组治疗有效性比较的Meta分析结果森林图

图4 两组生活质量评分比较的Meta分析结果森林图

图5 两组每年急性发作次数比较的Meta分析结果森林图

2.3.4 第1秒用力呼气容积FEV1：有11篇[10-20]文献报道了FEV1，其中试验组481例，对照组478例。异质性分析结果显示P<0.00001，I2=88%，选择随机效应模型分析资料(图6)。结果显示试验组第1秒用力呼气容积FEV1较对照组高，差异具有统计学意义(SMD=0.95，P<0.00001，Z=4.67，95%CI：0.55～1.35)。

2.3.5 用力肺活量FVC：有4篇[11-12，15，20]文献报道了FVC，其中试验组180例，对照组180例。异质性分析结果显示P<0.0001，I2=94%，选择随机效应模型分析资料(图7)。结果显示试验组用力肺活量FVC较对照组高，差异具有统计学意义(MD=0.43，P=0.007，Z=2.71，95%CI：0.12～0.74)。

图6 两组FEV1比较的Meta分析结果森林图

2.3.6 FEV1/FVC：有8篇[11-14，16-19]文献报道了FEV1/FVC，其中试验组332例，对照组330例。异质性分析结果显示P=0.01，I2=60%，选择随机效应模型分析资料(图8)。结果显示试验组FEV1/FVC较对照组高，差异具有统计学意义(MD=9.40，P<0.00001，Z=10.71，95%CI：7.68～11.12)。

2.4 发表偏倚 对纳入文献的主要指标进行倒漏斗图分析，结果显示指标的漏斗图两侧大致对称(图9)。这说明各分析结果发表偏倚可能性小。

图8 两组FEV1/FVC比较的Meta分析结果森林图

图9 纳入研究文献FEV1(A)和FEV1/FVC(B)发表偏倚的漏斗图

3 讨 论

相关研究表明[21]，哮喘和慢性阻塞性肺疾病在发病机理，临床症状和诱发因素中存在某些重叠，这种重叠被称为ACOS。国内外多项研究已经证实ACOS患者的特征性改变是气道慢性炎症反应，因此改善气道慢性炎症是治疗ACOS的关键，吸入性糖皮质激素其局部抗炎作用强，不仅能够减少急性发作的频率，且全身不良反应少，多项临床研究证实其有效性及安全性[22]。Xu[23]的临床研究证实吸入糖皮质激素联合噻托溴铵治疗ACOS可以明显改善患者肺功能，并有利于控制ACOS的发展。近年来，国外多数报道中仍然将ICS/LABA作为ACOS一线治疗，但对于那些病情较重、治疗不理想的患者，应使用ICS/LABA/LAMA三联疗法[24]。沙美特罗替卡松是一种长效的β2受体的激动剂和吸入性糖皮质激素的复合制剂，能持久的扩张支气管平滑肌并有效抑制肥大细胞释放炎症介质，而吸入性的氟替卡松可以发挥强效抗炎功能且减轻全身应用激素的副作用[25]。噻托溴铵是一种高度有效的长效抗胆碱能药物，作用于患者的M3受体，作用持久、效果温和且不良反应发生率低，不仅可以有效缓解临床症状，还能改善患者的肺功能并舒张支气管平滑肌[26]。曹小花等[27]回顾性分析了90例ACOS患者，每组各45例，对照组给予沙美特罗替卡松，观察组在对照组基础上加用噻托溴铵，疗程为半年，治疗后发现观察组的各项指标(临床疗效、生活质量评分、每年急性加重次数、肺功能)均优于对照组，且两组均未出现严重的不良反应。

本Meta分析结果显示，噻托溴铵联合沙美特罗替卡松治疗ACOS不仅可以改善患者肺功能，而且明显提高患者生活质量，减轻急性发作次数，具有良好的临床应用价值。同时仅4篇文献报道了不良反应，而且症状较轻，经过对症处理可缓解，这说明该药物安全性高。

本研究存在一定局限性：虽然全面检索了中英文数据库，但根据纳入及排除标准，纳入研究没有英文文献，未能涵盖其他国家和地区的资料；纳入研究在设计上存在一定差异，例如ACOS患者年龄不同、男女性别数量不同等在某种程度上导致本次研究存在异质性，因此选用随机效应模型分析资料来降低异质性影响；纳入研究样本量较小，超过100例的文献只有4篇，影响结局指标的分析，因此需要完善大样本的随机对照试验加以证实；纳入研究质量偏低，语种限制为中英文，遗漏了其他语种，后期需要高质量的临床研究来验证。

综上所述，噻托溴铵联合沙美特罗替卡松治疗ACOS具有较好的临床疗效且药物所致不良反应少。