替罗非班联合丁苯酞治疗进展性脑卒中对患者P-selectin、CD63、CD62p水平及预后的影响

赵立伟，李 芳

(1.锦州医科大学附属第一院神经内科，辽宁 锦州 121000；2.辽宁省鞍山市长大医院神经内科，辽宁 鞍山114000)

进展性脑卒中具有致死率、致残率均较高的特点，严重威胁患者生命[1-2]。目前，临床治疗进展性脑卒中一般以药物治疗为主，其中丁苯酞治疗进展性脑卒中可有效改善患者脑部微循环及血流量，但部分患者经治疗后疗效不明显[3-4]。替罗非班作为新型抗血小板聚集药物，具有特异性强、可逆性强等特点，近年来有关研究[5]表明，该药多应用于抗血栓治疗。基于此，本研究探讨替罗非班联合丁苯酞治疗进展性脑卒中对患者P-选择素(P-selectin)、溶酶体膜糖蛋白(Lysosome associated membrane protein 63，CD63)、α颗粒膜糖蛋白(Alpha granule membrane glycoprotein，CD62P)水平及预后的影响，以期为临床提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1-12月锦州医科大学附属第一院神经内科确诊的108例进展性脑卒中患者，随机将其分为治疗组(n=54)和对照组(n=54)。其中治疗组男34例，女20例；年龄55～70岁，平均(62.08±3.86)岁；病程12～24 h，平均(18.57±2.05)h；合并症类型：糖尿病15例，高血压20例，高血脂19例；脑卒中部位：基底20例，脑桥17例，小脑10例，其他7例。对照组男35例，女19例；年龄54～72岁，平均(62.28±3.89)岁；病程14～25 h，平均(18.66±2.08)h；合并症类型：糖尿病17例，高血压21例，高血脂16例；脑卒中部位：基底20例，脑桥16例，小脑12例，其他6例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医学伦理委员会批准。病例纳入标准：①诊断标准参照《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南(2018)》[6]；②经头颅影像学检查显示有明确梗死部位；③年龄54～72岁；④发病1周内神经功能缺损症状呈进行性加重；⑤对本研究知情同意者等。排除标准：①伴有颅内出血者；②伴有颅内肿瘤、动脉瘤及其他严重恶性肿瘤者；③近1周内有外科手术史者；④对本研究药物具有严重过敏史者；⑤临床资料不完整者等。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：给予丁苯酞氯化钠注射液(H20100041，100 ml)静脉滴注治疗，100 ml/次，2次/d，疗程14 d；14 d后改为口服丁苯酞软胶囊(H20050299，0.1 g)，0.2 g/次，3次/d。

1.2.2 治疗组：在对照组的基础上静脉滴注盐酸替罗非班氯化钠注射液(H20173032， 250 ml∶12.5 mg)，50 ml/次，1次/d。两组均治疗28 d。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效标准：疗效判定标准参照美国国立卫生研究院卒中量表[7](National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)，其中治愈(NIHSS评分减少90%～100%)；显效(NIHSS评分减少46%～89%)；有效(NIHSS评分减少18%～45%)；无效(NIHSS评分减少0%～17%)。总有效率(%)=(治愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.3.2 神经功能缺损程度：于治疗前、治疗14、28 d后，采用NIHSS评分评估两组神经功能缺损程度，NIHSS总分43分，分越高提示神经功能缺损越严重。

1.3.3 炎症因子水平：于治疗前、治疗28 d后，采集两组静脉血3 ml，离心(3000 r/min，10 min)后取血清，采用酶联免疫吸附试验测定两组血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)水平，试剂盒均购自美国贝克曼库尔特有限公司。

1.3.4 血小板活化标志物水平：血清制备同，采用DxFLEX流式细胞仪(美国贝克曼库尔特有限公司)测定两组血清CD63、CD62p水平；采用酶联免疫吸附试验测定两组血清P-selectin水平，试剂盒均购自美国贝克曼库尔特有限公司。

1.3.5 不良反应：统计两组治疗期间的不良反应发生情况，包括过敏、非症状性颅内出血、牙龈出血等。

2 结 果

2.1 两组患者疗效比较 两组总有效率比较，治疗组高于对照组(92.59% 与75.93%，P<0.05)。见表1。

表1 两组患者疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后神经功能缺损程度比较 与治疗前比较，治疗14、28 d后，两组NIHSS评分均呈逐渐降低趋势，且治疗组均低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3 两组患者治疗前后炎症因子水平比较 治疗28 d后，两组血清IL-6、hs-CRP水平较治疗前降低，且治疗组低于对照组(P<0.05)。见表3。

2.4 两组患者治疗前后血清P-selectin、CD63、CD62p水平比较 治疗28 d后，两组血清CD63、CD62p、P-selectin水平较治疗前降低，治疗组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表2 两组患者治疗前后神经功能缺损程度比较(分)

表3 两组患者治疗前后炎症因子水平比较

表4 两组患者治疗前后血清P-selectin、CD63、CD62p水平比较

2.5 两组患者不良反应比较 治疗期间，治疗组出现过敏2例，牙龈出血、非症状性颅内出血各1例；对照组出现过敏4例，牙龈出血2例，非症状性颅内出血1例，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(7.41%与12.96%，χ2=0.911，P=0.340)。

3 讨 论

据临床数据[8]显示，进展性脑卒中的发病率约占脑卒中的30%，且该病严重影响缺血性脑卒中患者预后。临床上，丁苯酞虽可缓解进展性脑卒中患者大脑神经损伤，但该药长期使用易产生药物依赖，影响预后[9]。因此，本研究在采用丁苯酞治疗进展性脑卒中的基础上给予替罗非班进行治疗，进一步探讨该治疗方案对进展性脑卒中的影响。

替罗非班作为第三代抗血小板聚集药物，可保护残留脑组织，减轻神经元细胞损伤，有助于改善脑功能[10]。同时替罗非班进入进展性脑卒中患者机体后可发挥扩张脑血管，改善脑组织微循环和能量代谢的作用，继而可有效恢复患者受损脑组织功能，提高疗效。此外，替罗非班在发挥治疗疗效的同时，对进展性脑卒中患者的刺激性较小。本研究结果显示，治疗组治疗14、28 d后的NIHSS评分均低于对照组，而总有效率高于对照组，且治疗期间两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示替罗非班联合丁苯酞治疗进展性脑卒中可明显改善神经功能，提高疗效，且安全性良好。王瑞等[11]研究学者指出，替罗非班能够减少血管再闭塞的产生，降低脑卒中患者的神经功能缺损程度，与本研究结果相符。

P-selectin水平变化可反映血小板活化程度，研究[12]发现，P-selectin水平升高可导致血小板蓄积，形成血栓，进而刺激病情进一步发展；CD63、CD62p释放后会启动和扩大血栓形成，进而加重病情[13]。此外，炎症因子也参与进展性脑卒中的疾病发展过程，主要体现在，当进展性脑卒中发生时，患者血清IL-6、hs-CRP水平呈异常升高趋势。本研究结果显示，治疗28 d后，治疗组血清IL-6、hs-CRP、P-selectin、CD63、CD62p水平均低于对照组，提示替罗非班联合丁苯酞治疗进展性脑卒中可明显降低患者血清P-selectin、CD63、CD62p水平，抑制血栓形成，同时可减轻机体炎症反应。分析其原因可能为：替罗非班作为血小板糖蛋白表面受体拮抗剂，进入患者机体后可抑制纤维蛋白原及血栓形成，从而改善局部脑血管的痉挛和缺血程度，促进损伤脑组织细胞的修复[14]。同时替罗非班能够避免过度神经元细胞裂解诱导的炎症因子的富集，减少炎症因子的释放[15]，从而可明显减轻机体炎症反应，改善病情。

综上所述，替罗非班联合丁苯酞治疗进展性脑卒中可明显降低患者血清P-selectin、CD63、CD62p水平，抑制血栓形成，同时可减轻机体炎症反应，改善神经功能及预后，提高疗效，且安全性良好。