血清晚期蛋白氧化产物联合转化生长因子β检测在高血压肾病中的诊断价值

李 静，常 盼，王西辉，王建榜，吴 娟

(西安医学院第二附属医院心内科 暨陕西省心血管内科疾病临床研究分中心，陕西 西安 710038)

高血压是一种常见的慢性病，其发病率随着社会老龄化的发展，饮食结构的变化和生活水平的逐步提高而逐年增加，严重威胁着人们的生活和健康[1]。高血压肾病是高血压最常见，最严重的并发症之一[2]。高血压肾损伤的早期临床表现通常是夜尿症，但很难引起患者的注意，并且在常规检查过程中通常显示正常。但是，一般来说，当肾功能出现异常时，肾脏已经受到严重损害。高血压患者的肾功能指标和尿蛋白正常，并不表示肾脏没有病理损伤[3]。因此，寻找敏感的指标对高血压患者肾损伤的诊断尤为重要。研究表明，高血压性肾病与转化生长因子β(Transforming growth factor-β，TGF-β)密切相关[4]。血清晚期蛋白氧化产物(Advanced oxidation protein products，AOPPs)与肾损伤有关[5]，但是目前国内外尚无关于高血压肾病的血清蛋白氧化的报道，本研究通过检测老年高血压肾病患者血清AOPPs水平，分析其与TGF-β的相关性，研究蛋白氧化与高血压肾病的关系及临床意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018年1月至2019年3月在西安医学院第二附属医院心内科及全科医学科诊治的110例原发性高血压患者作为研究组，其中男性61例，女性49例，根据高血压肾病诊断标准分为高血压肾病组(n=58)及高血压组(n=52)，另选取同期在本院体检中心进行体检的55例健康者作为对照组。病例纳入标准：①研究组均符合《中国高血压防治指南(2018年修订版)》中的高血压诊断标准；②高血压肾病诊断标准按照Wang等[6]的要求；③年龄50～80岁；④意识清醒，受试者均已签署知情同意书。排除标准：①严重心脏、肝、肾功能障碍；②合并恶性肿瘤、糖尿病、其他脑血管疾病者；③自身免疫性疾病等。

1.2 研究方法 收集所有入组者的一般资料，包括性别、年龄、体重指数(Body mass index，BMI)、血压情况等，于清晨空腹采集外周静脉血5 ml，离心后取上清，采用酶联免疫吸附试验分别检测TGF-β和AOPPs含量，TGF-β和AOPPs试剂盒均购自南京森贝伽生物科技有限公司。

2 结 果

2.1 三组一般资料比较 三组患者年龄、性别、患高血压时间、BMI及吸烟情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表 1。

表1 三组一般资料比较

2.2 三组血清TGF-β和AOPPs的含量比较 与健康对照组相比，高血压组和高血压肾病组患者血清TGF-β含量显著升高(P<0.01)；与高血压组相比，高血压肾病组患者血清TGF-β含量显著升高(P<0.01)；与健康对照组相比，高血压肾病组患者血清AOPPs含量显著升高(P<0.01)；与高血压组相比，高血压肾病组患者血清AOPPs含量显著升高(P<0.01)，见表2。

表2 三组血清TGF-β和AOPPs的含量比较

2.3 高血压肾病患者血清TGF-β和AOPPs的相关性 高血压肾病患者组血清TGF-β和AOPPs的含量呈显著正相关(r=0.5162，P<0.01)，见图1。

2.4 ROC曲线分析血清TGF-β和AOPPs含量对高血压肾病患者的诊断价值 ROC 曲线分析血清TGF-β含量对高血压肾病患者的AUC为0.6729(P<0.01)，临界值为43.51，敏感性为82.32%，特异性为60.44%；AOPPs 的AUC为0.7580(P<0.01)，临界值为96.11，敏感性为62.68%，特异性为63.12%；TGF-β和AOPPs联合对高血压肾病患者的AUC为0.9501(P<0.01)，临界值为0.28，临界值为96.26，敏感性为24.11%。TGF-β和AOPPs联合对高血压肾病患者具有较高的诊断价值，见图2。

图1 AOPPs与TGF-β的相关性分析

图2 TGF-β、AOPPs联合检测诊断ROC 曲线

3 讨 论

高血压肾病是原发性高血压最多见、最主要的并发症之一，属于继发性肾脏疾病。主要表现为患者进行性肾血管阻力增高，肾血流量减少，引起肾小球及肾小管滤膜受损，从而导致高血压肾病。高血压肾损伤的早期临床表现隐匿且呈进行性加重，因此，寻找敏感的指标对高血压患者肾损伤的早期诊断尤为重要。

TGF-β是细胞因子中至关重要的调节因子之一，具有刺激纤维细胞的增殖、抑制胶原酶的降解、增加金属蛋白酶抑制物合成与沉积等作用。近年来，越来越多的证据表明，TGF-β在肾脏系统疾病中发挥重要的作用，如TGF-β在大鼠肾损伤中高表达[7]，并且与肾纤维化程度相关[8]，TGF-β水平是糖尿病肾病伴高血压患者的重要指标，并且可评价肾损伤程度[9]。本次结果显示，高血压患者血清TGF-β水平显著高于正常对照组，高血压肾病患者血清TGF-β高于单纯高血压患者，提示TGF-β与高血压的发生和发展相关，由于TGF-β可加剧肾损伤[10]，因此，高血压引起的肾损伤与TGF-β密切相关。

高血压是导致肾损伤的重要因素之一，主要由于高血压引起肾小球的损伤，包括肾小球和动脉的硬化、炎性细胞浸润、间质纤维化以及肾小管萎缩等[11-12]。氧化应激是氧化剂和抗氧化剂之间的不平衡，导致氧化还原信号传导的破坏[13]。氧化应激通过炎症参与多种疾病的发生和发展过程中，如慢性肾脏疾病[14-15]、心血管疾病[16]、高血脂症[17]及糖尿病[18]等。蛋白氧化损伤在高血压肾损伤中的作用仍然不是很清楚，AOPPs是蛋白氧化程度的最为敏感的指标之一，AOPPs在结构上类似于晚期糖基化终产物，且具有诱导促炎性细胞因子和黏附分子的能力。AOPPs血浆水平与氧化应激有关，在糖尿病[19]、心血管疾病[20-21]和动脉粥样硬化[22]患者中均可检测到高水平的AOPPs。在本研究中，AOPPs在高血压肾脏患者中高水平表达，提示氧化应激在高血压肾脏疾病中扮演重要的角色。

本次研究还发现，AOPPs与TNF-β水平呈正相关，提示高血压肾损伤AOPPs受TNF-β的影响。利用ROC曲线检测TNF-β和AOPPs对高血压肾病的诊断价值，发现TNF-β和AOPPs联合对高血压肾病具有较高的诊断价值。高血压肾病的进展可能与蛋白氧化指标相关。

综上所述，本研究观察到高血压肾病患者TNF-β和AOPPs的含量为高水平表达，且AOPPs与TNF-β呈正相关，TNF-β和AOPPs联合对高血压肾病具有较高的诊断价值，有望成为诊断高血压肾病的重要生物标记物。