凝血功能紊乱对热射病患者日常生活能力评分的影响

唐代彬, 朱 平, 孙金亚, 朱小空, 杨敬辉,苏 平, 孙德永, 严秀芳, 赵 炜

(1. 南京医科大学附属逸夫医院 急诊科, 江苏 南京, 211100;2. 东南大学医学院附属南京同仁医院 急诊科, 江苏 南京, 211100;3. 南京医科大学附属逸夫医院 重症医学科, 江苏 南京, 211100)

凝血功能异常是热射病的重要临床表现之一。研究[1]发现，几乎所有热射病患者都有凝血功能紊乱，极重者可出现弥散性血管内凝血(DIC)。本研究探讨热射病患者凝血功能变化与日常生活能力评分(ADL)变化的相关性，阐释凝血功能紊乱在热射病发病过程中的作用机制，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集南京医科大学附属逸夫医院及东南大学医学院附属南京同仁医院急诊科2010年8月—2019年8月收治的62例热射病患者的临床资料。纳入标准: ① 患者有在高温、高湿环境中进行体力活动或生活史; ② 符合热射病诊断标准者[2]; ③ 发病后2 h内到达急诊科的首诊者，或在社区卫生服务中心得到初步医疗处置，病史明确且记录详细，自发病后2 h内转入急诊科者。排除标准: ① 既往有重要器官严重疾病或恶性肿瘤及其他严重慢性全身性疾病者; ② 长期服用抗凝血及抗血小板药物者; ③ 既往有血栓性疾病、凝血功能障碍等血液系统疾病者; ④ 发病时无目击者在场，无法提供病史准确信息者; ⑤ 发病至就诊间隔时间过长，超过2 h者; ⑥ 发病后7 d内中断治疗或死亡者。

1.2 研究方法

使用ADL对患者日常生活行为的自理能力和依赖程度进行量化评价，包括进食(0～10分)、床-椅移动(0～15分)、洗漱(0～5分)、用厕(0～10分)、洗澡(0～5分)、平地行走(0～15分)、上下楼梯(0～10分)、穿衣(0～10分)、修饰(0～5分)、大便控制(0～10分)、小便控制(0～10分)10项，总分值为0～100分。ADL 0～20分为完全依赖, >20～60分为严重依赖, >60～90分为中度依赖, >90～100分为轻度依赖[3]。

1.3 观察指标

收集患者入急诊抢救室后初次检查及发病后6～8 h首次复查的凝血功能各项检测值(X,Xr)及后续检查的高峰值(Xp), 并观察复测值变化量(△X), 项目包括血小板计数(PLT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(Fib)和D-二聚体(DD)等; 记录凝血功能损伤持续时间(DTx); 收集患者住院1周后ADL。DTx指检测指标出现异常至恢复正常的持续时间，如病程中某检测指标均位于正常范围, DTx计为0 h, 若入院1周后尚未恢复者, DTx则计为168 h。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 纳入患者人口学及临床表现特征

本研究共纳入热射病患者62例，其中男45例，女17例; 劳力型热射病43例，经典型热射病19例; 年龄33.0～90.0岁，体质量46.0～87.0 kg; 62例患者发病至进入急诊抢救室时间30.0～120.0 min, 首次测量直肠温度40.1～43.0 ℃, 意识状态为浅昏迷至深昏迷。入院后给予降温、抗凝血、抗炎及器官功能支持等治疗。所有患者首次血液标本检测均显示不同程度凝血功能异常，1周内有12例患者存在出血倾向，具体表现为血管穿刺部位渗血、皮肤瘀斑、鼻衄或牙龈出血者。根据ADL评分将患者分为ADL轻中度受损组37例(ADL评分>60分)和ADL重度受损组25例(ADL评分≤60分)。2组患者年龄、体质量、就诊时间及首测直肠温度比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 2组患者凝血功能指标变化的比较

2组患者各观察值K-S正态检验均呈正态分布，采用2组独立样本t检验比较凝血功能指标的变化，结果显示, 2组PLT、PLTr、PTLp、DTPTL、PT、PTr、PTp、△PT、TT、TTr、DTTT、Fibr、DTD-D、DTPT、APTTp、Fib、△Fib、DTFib、D-D、D-Dr、D-Dp差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01), 见表1。

表1 2组患者凝血功能指标变化比较

2.3 入院后1周ADL与凝血指标各项目变化的相关性分析

将观察对象凝血功能指标的X、Xr、△X、Xp、DTx和ADL评分等观察数值行单样本K-S 正态性检验，对正态分布资料行Pearson相关分析，非正态分布资料行Spearman相关分析，结果显示ADL评分与PLT、PLTr、PLTp、Fib、Fibr、Fibp呈显著正相关(P<0.01), 与PT、PTr、PTp、△PT、TT、TTr、TTp、D-D、D-Dr、D-Dp、APTTp、△TT、△D-D呈显著负相关(P<0.05或P<0.01), 与所有观察项目DTx呈显著负相关(P<0.01)，见表2。

2.3 凝血功能指标预测热射病患者ADL受损程度的ROC曲线分析

在初次检测的凝血功能项目中, PT、TT及D-D与ADL呈负相关, 3项指标预测出现ADL重度受损的ROC曲线见图1; PLT、Fib与ADL呈正相关, 2项指标预测出现ADL轻度受损的ROC曲线见图2。D-D对ADL重度受损的预测效能高于PT、TT，见表3。Fib预测出现ADL轻中度损伤的效能高于PLT, 见表4。

3 讨 论

日常生活活动能力是人体适应外界环境变化的能力，依赖于机体各器官系统形态结构、代谢和机能的相互协调。热射病是以机体过热、意识障碍和多器官功能损伤为特征的临床综合征，出院后可遗留不同程度的神经功能损伤。因此, ADL可间接反映热射病发病过程中多器官功能损害(MODS)的程度及神经功能状况。本研究发现，在热射病发病过程中, ADL重度受损组的凝血功能紊乱程度较轻中度损伤组重; 凝血功能各指标在病情发展中的变化及凝血指标异常持续时间均与1周ADL相关; 在热射病发病初期, D-D对患者出现ADL重度受损的预测效能最高, Fib对患者出现ADL轻中度受损的预测效能最高。

表3 凝血功能负相关项目对出现ADL重度受损的预测效能

表4 凝血功能正相关项目对出现ADL轻中度受损的预测效能

热射病出现凝血功能紊乱的机制与高热导致内皮细胞损伤有关。BOUCHAMA A等[4]研究发现，成人热射病患者血浆内皮素、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和血管性血友病因子(vWF)显著高于正常对照组，提示高热引起内皮细胞受损。ROBERTS GT等[5]研究发现，狒狒热射病模型肝、肾、肾上腺、肺、空肠等器官出现广泛微血管内皮细胞(ECs)损伤，表现为ECs表面绒毛形成增多、细胞质膨胀、ECs间隙扩大、细胞质Weibel-Palade小体含量增多，并出现ECs凋亡征象; 同时还出现毛细血管出血、血栓形成和白细胞浸润。免疫组织化学和超微结构分析表明内皮细胞vWF、组织因子(TF)等表达增多，同时有内皮细胞-白细胞-血小板相互黏附的现象。本研究间接验证了热射病出现血小板黏附和由TF介导的外源性凝血途径激活的现象。在热射病发病的超急期, ADL重度损伤组血小板减少及反映外源性凝血途径的PT升高均较轻中度损伤组显著，作为内源性凝血活性的检测指标的APTT升高不显著，并与阶段性预后无显著相关性。2组APTT峰值出现显著差异可能与内皮细胞损伤进一步加重、胶原暴露、内源性凝血途径被激活有关，且其损伤程度与ADL显著相关。除损伤内皮细胞外，机体温度的升高可直接影响凝血功能。机体的止血、凝血、抗凝血和纤维蛋白溶解(纤溶)等过程的平衡依赖于各种蛋白质和细胞受体之间的微妙作用和精细调节，这些生化反应对pH值、温度和剪切应力等物理条件高度敏感[1]。体外实验[6]表明，高温(>42℃)可导致血小板聚集，且这一过程不因温度下降而被阻断。温度上升可破坏参与凝血级联反应酶分子正常的二级和三级结构，改变酶的活性，引起凝血功能紊乱。此外，随着温度的升高，反应分子的动能增加，由此可提高有效碰撞的概率，增强酶的效率[1]，促进凝血-抗凝及纤溶-抗纤溶系统的失平衡。

凝血功能异常及其与预后关系的研究是近年来人们对热射病关注的焦点。以往研究注重凝血功能变化与患者生存或死亡的关系。HIFUMI T等[7]在一项前瞻性、多中心观察性研究中对热射病患者死亡率进行多因素分析发现，患者死亡与DIC评分呈正相关，由此认为DIC是热射病院内死亡率的独立预测因素，并认为凝血功能障碍的治疗是热射病针对性治疗的靶点。孙丽娜等[8]分析21例热射病中存活和死亡患者入院时的凝血指标发现，存活组APTT异常及DIC发生率均显著低于死亡组。曾庆波等[9]回顾性分析32例热射病患者入科2 h内的凝血指标、抗凝血酶Ⅲ、血栓弹力图各参数的变化发现，死亡组PT、APTT、TT较存活组明显延长, Fib明显减少，纤维蛋白降解产物(FDP)明显升高。本研究发现，热射病生存者ADL与凝血功能的变化显著相关，凝血功能变化在热射病发病过程中决定患者的神经功能预后。

凝血功能紊乱影响ADL的机制与其促进MODS的形成有关。BOUCHAMA A等[10]认为，热射病出现凝血紊乱的时相早，对预后起决定性作用，其他脏器功能损害与凝血功能异常有关。于洋等[11]也认为，热射病的始动因素是广泛的内皮损伤，导致以微血栓形成、组织灌注障碍为特征的MODS。凝血功能障碍可能通过下列多种机制导致MODS: 首先，微循环内形成广泛微血栓，消耗性低凝期及继发性纤维蛋白溶解亢进引起出血，有效循环血量减少，可导致组织器官灌流不足; 其次，再灌注损伤以及继发于凝血系统激活后的激肽、补体及炎症系统的活化，可导致血管通透性增加和炎症细胞的激活，释放大量炎症因子，促进炎症发展; 再次，消化道黏膜缺血、缺氧导致屏障功能受损，通透性增加，大量内毒素进入门静脉，而肝脏清除能力下降，从而形成全身性内毒素血症，导致全身炎症反应放大[12], 继而出现MODS。因此，尽早采取措施挽救和恢复内皮细胞功能以及纠正凝血功能紊乱是阻断热射病MODS进展的重要环节[13-14]。

作者在病例分析过程中发现，部分热射病患者凝血功能呈“双峰型”损害，发病后出现首次损害，随后好转, 1周后再次出现损害，分析原因与发病1周后继发感染有关。基于组织损伤效应常于伤后3 d到达高峰, 1周左右恢复，本研究采用患者发病1周时ADL作为评判标准，避免继发感染或治疗中断等因素的干扰。

综上所述，本研究既纳入了患者凝血功能指标初次检查的参数，同时还涉及入院后6～8 h的复查值、相应变化值、后续检查峰值及异常持续时间，可为评价热射病的不同干预措施的疗效提供参考。