雷公藤红素药理活性与结构修饰研究进展

陈海兰，许少华，徐伟，沙玫

(福建中医药大学药学院，福建 福州 350122)

雷公藤红素是福建特色药材雷公藤(TripterygiumwilfordiiHook.f.)的主要活性成分之一，属于木栓烷型五环三萜，具有广泛的药理活性[1]。2007年被国际顶级期刊《Cell》杂志列为最有可能发展为药物的5种天然产物之一[2]。其中，2015年哈佛大学Umut Ozcan团队《Cell》报道研究发现雷公藤红素可以通过提升瘦素的敏感性，降低进食量，显著降低肥胖老鼠的体重，成为极具潜力的减肥新药，使其备受关注[3]。另外雷公藤红素还具有抗类风湿性关节炎、抗肿瘤、抗氧化、神经元保护、降血糖等药理活性。

天然产物及其衍生物是新药开发的重要来源，因此研究者们以雷公藤红素为母核进行大量化学结构修饰研究，并结合活性筛选，以期发现活性更为突出的候选化合物，并对雷公藤红素的化学修饰衍生物及其药物用途进行专利保护[4]。雷公藤红素及其衍生物的药理作用及结构修饰研究成为目前关注的热点。本文对此进行综述，为雷公藤红素的深入研究提供参考。

1 雷公藤红素的药理活性研究

1.1 抗肿瘤活性 雷公藤红素对胰腺癌、肺癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、白血病、结肠癌、乳腺癌等多种癌细胞具有抑制作用。自2006年Yang等[5]首次报道了雷公藤红素可以诱导前列腺癌细胞凋亡，引发了对雷公藤红素抗癌机制的研究。

1.1.1 抗胰腺癌 雷公藤红素能通过下调趋化因子受体CXCR4的表达来抑制结肠癌和胰腺癌细胞的侵袭，具有用于治疗胰腺癌的潜在价值[6]。Chakravarthy 等[7]研究发现，4E-BP1在TRAIL和雷公藤红素共同引起人胰腺肿瘤细胞凋亡的机制中起关键作用。Hao等[8]研究发现雷公藤红素可提高胰腺癌细胞自噬水平。3-MA具有增强雷公藤红素诱导细胞凋亡和抑制肿瘤生长的作用。自噬抑制剂3-MA可提高雷公藤红素的体内外治疗效果。

1.1.2 抗肺癌 雷公藤红素可通过线粒体途径增加A549人肺癌细胞的凋亡并抑制其增殖[9-10]。Nazim等[11]研究发现，雷公藤红素通过其抗转移特性，可能启动肺癌细胞TRAIL介导的凋亡死亡。TRAIL与雷公藤红素联合应用可能是治疗TRAIL耐药肺癌的一种安全有效的治疗技术。Ying等[12]发现雷公藤红素联合EGFR-TKIs通过抑制EGFR通路，可以显著抑制T790M突变的肺癌细胞的侵袭。雷公藤红素、EGFR-TKIs联合治疗可抑制体内肿瘤生长，可能是治疗肺癌的一种更有效的治疗方法。

1.1.3 抗卵巢癌 Wang等[13]研究发现雷公藤红素在卵巢癌细胞中具有显著的抗侵袭活性。这些功能可能通过NF-κB途径阻断介导。Li等[14]研究了雷公藤红素在人卵巢癌细胞系A2780、OVCAR3、SKOV3中的抗癌作用及其机制。雷公藤红素以剂量依赖的方式显著抑制细胞的增殖和迁移，导致G2/M细胞周期阻滞，并伴有细胞周期蛋白D1、CDK2和CDK4的下调。雷公藤红素主要通过上调caspase-3、caspase-8、Bax、下调Bcl-2来诱导细胞凋亡。报道雷公藤红素特别抑制了Pin1的表达，从而抑制了Akt、STAT3、P38、JNK、P65和IL-6的表达。综上所述，这些发现表明雷公藤红素通过抑制Pin1的表达是一种潜在的治疗人类卵巢癌的药物。

1.1.4 抗肝癌 雷公藤红素具有用于肝癌治疗的潜力。许阳贤等[15]研究表明雷公藤红素能显著抑制SMMC-7721增殖并诱导其凋亡，并可以抑制裸鼠种植瘤的生长。雷公藤红素可能通过激活caspase-3通路及抑制NF-κB通路诱导SMMC-7721细胞凋亡。Ma等[16]证实在mRNA和蛋白水平上，雷公藤红素均以剂量和时间依赖的方式显著下调E2F1并触发HepG2细胞的凋亡。雷公藤红素可以作为一种先导化合物，开发用于肝癌治疗。

1.1.5 抗胃癌 Lee等[17]发现6种胃癌细胞系经雷公藤红素处理后，AGS和YCC-2细胞增殖均明显下降。雷公藤红素抑制了细胞迁移，增加G1周期的阻滞。Sha等[18]研究发现雷公藤红素通过miR-146a、miR-21抑制NF-κB、PI3K/Akt-NF-κB信号通路诱导胃癌细胞凋亡。对胃癌细胞周期阻滞的作用是通过抑制miR-21-mTOR信号通路使p27蛋白水平升高。Yao等[19]发现雷公藤红素通过下调miR-21来抑制MKN45细胞的增殖、迁移和侵袭，使PTEN/PI3K/AKT和NF-κB信号通路失活。

1.1.6 抗白血病 Zhang等[20]代谢组学研究首次发现尿苷缺乏症有助于APL细胞中雷公藤红素诱导的线粒体凋亡。彭彬[21]在雷公藤红素对不同白血病细胞增殖和抑制HSP90的影响研究中发现，雷公藤红素对研究中常用到的6种白血病细胞株增殖均有抑制作用，且表现出剂量依赖性，但对每种白血病细胞株增殖的抑制程度有所不同。方金勇等[22]发现雷公藤红素通过调控Bcl-2家族蛋白，激活了caspase途径诱导细胞凋亡，并通过抑制病毒关键蛋白Tax的表达，从而有效抑制了成人T细胞白血病细胞的增殖。

1.1.7 抗结肠癌 张志强等[23]发现雷公藤红素可以通过活性氧诱导结肠癌SW620细胞凋亡。Bufu等[24]研究发现雷公藤红素通过PI3K/AKT信号通路抑制MMP3和MMP7，从而抑制结直肠癌细胞的增殖和迁移。Barker等[25]发现雷公藤红素可有效抑制小鼠自发性结肠直肠癌和致癌性结肠直肠癌。Ni等[26]研究发现雷公藤红素可通过负调控miR-21和PI3K/AKT/GSK-3通路来抑制结肠癌细胞增殖。

1.1.8 抗乳腺癌 Mi等[27]发现雷公藤红素显著降低了TNF-α刺激后MDA-MB-231人乳腺癌细胞的侵袭。雷公藤红素剂量依赖性地抑制了tnf -alpha诱导的MDA-MB-231细胞中MMP-9基因的mRNA和蛋白表达。Zuo等[28]发现雷公藤红素通过上调microRNA-15a，灭活PI3K/AKT和JNK通路，抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖、迁移和侵袭。综上所述，表明雷公藤红素可能是乳腺癌化疗的潜在候选药物。

1.2 抗炎 Yu等[29]证明雷公藤红素在体内外都能消除NLRP3炎性小体的激活，抑制caspase-1的激活和IL-1的分泌。体内结果表明雷公藤红素通过自噬相关途径减弱NLRP3炎性小体依赖的炎症疾病。Venkatesha等[30]研究发现雷公藤红素可逆转多种少突胶质细胞糖蛋白(MOG)诱导的炎症和免疫病理相关基因的表达。Zhang等[31]研究发现在HRPE和ARPE-19细胞中，雷公藤红素均能显著抑制脂多糖(LPS)诱导的蛋白表达和编码促炎细胞因子IL-6、IL-8和MCP-1的mRNA表达水平。雷公藤红素通过抑制NF-κB信号通路来改善LPS诱导的炎症反应。雷公藤红素是一种有效的视网膜色素上皮(RPE)细胞抗炎药，在老年性黄斑变性的预防和治疗中具有潜在的应用价值。线粒体在细胞死亡、自噬、免疫和炎症中起着不可或缺的作用。雷公藤红素能靶向线粒体，通过Nur77靶点抑制炎症反应[32]。

1.3 抗氧化与神经元保护作用 李锋等[33]发现雷公藤红素可在体外有效抑制Cu2+诱导人低密度脂蛋白(LDL)氧化损伤，在无细胞毒安全剂量下可抑制AAPH所致的HAEC细胞氧化应激损伤。Jannuzzi等[34]研究发现雷公藤红素治疗可以提高HepG2细胞的生存能力，增强细胞的抗氧化防御能力。结果显示雷公藤红素可能具有改善扑热息痛(APAP)诱导的氧化应激和细胞毒性的潜力。鲍育华等[35]研究发现，雷公藤红素具有神经元保护作用，能够改善手术创伤刺激引发的老年鼠认知功能的降低。

1.4 抗肥胖作用 2015年哈佛大学Umut Ozcan团队《Cell》报道研究发现雷公藤红素可以通过提升瘦素的敏感性，降低进食量，显著降低肥胖老鼠的体重，使其备受关注[36]。2016年Weisberg等[37]研究发现，雷公藤红素可逆转高血糖的小鼠胰腺β细胞衰竭，增加胰岛素产量和胰岛素敏感性，从而起到抗肥胖作用。2018年Kyriakou等[38]证明在体内雷公藤红素诱导体重减轻在很大程度上与抑制瘦素负调节因子介导的下丘脑蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B和TCPTP有关。雷公藤红素可逆地结合并抑制非竞争性PTP1B和TCPTP。结果表明，PTP1B和TCPTP对降低成年肥胖小鼠体重至关重要。

此前，一些研究认为，雷公藤红素通过改变小鼠的能量消耗过程来实现减重：实验小鼠皮下的白色脂肪向棕色脂肪转化，而棕色脂肪的燃烧生热过程也得以加速[39]。而亥姆霍兹慕尼黑中心的研究人员敲除相应的基因后得出不同的结论：小鼠体重变化与能量的消耗无关，减重完全是通过中枢神经系统对进食量的控制实现的。研究团队还首次在体型瘦弱的小鼠中观察到，雷公藤红素能安全地减轻其体重[40]。

2019年Umut Ozcan团队在2015年研究基础上进一步阐明其作用机制，在《Nature Medicine》报道雷公藤红素可以通过白介素受体提升瘦素的敏感性从而起到抗肥胖作用[41]。Fang等[42]研究发现雷公藤红素抑制脂肪摄入量，并导致减肥通过抑制甘丙肽及其受体表达在高脂肪饮食的老鼠的下丘脑。更重要的是，除了这些直接的抗肥胖作用外，雷公藤红素还通过激活AKT和P38 MAPK增加脂肪细胞和骨骼肌中PGC-1α和GLUT4的表达，从而增加葡萄糖的摄取。雷公藤红素还通过CREB/PGC-1α途径抑制葡萄糖异生活性。研究表明雷公藤红素的减重作用是由降低甘丙肽诱导的食物消耗所驱动的，为临床应用雷公藤红素治疗肥胖提供了可能。

以上研究表明，雷公藤红素能从多个方面治疗肥胖疾病，是极具有开发潜力的减肥候选药物。

1.5 抗类风湿性关节炎 类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)，是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病，以慢性、对称性、多关节滑膜炎和关节外病变为主要临床表现[43]。冯小可等[44]研究表明雷公藤红素能调节滑膜成纤维细胞中OPG/RANKL轴和抑制促炎因子、趋化因子的表达，可能在阻止类风湿关节炎“炎症”和“骨侵蚀”中发挥重要作用。Wong等[45]研究发现雷公藤红素触发Ca2+信号诱导RASFs/RAFLS自噬性细胞死亡，改善AIA大鼠关节炎，促进基于Ca2+信号调控的抗关节炎药物的开发。

1.6 降血糖作用 黄明来[46]研究发现雷公藤红素对炎症状态下β-胰岛细胞具有一定的保护作用，通过对钠葡萄糖共转运体的抑制，减少了葡萄糖的重吸收，从而降低糖尿病小鼠的血糖。郑月[47]首次探讨了雷公藤红素对db/db小鼠肝脏胰岛素抵抗的改善作用以及可能的作用机制，结果表明该药物通过减轻内质网压力，减少了脂质沉积，进而增强肝脏胰岛素敏感性，促进肝对葡萄糖的摄取和糖原合成，从而有效降低db/db小鼠的血糖。研究发现雷公藤红素可以成为治疗2型糖尿病的潜在药物。

Zhang等[48]研究发现雷公藤红素和棕榈酸(PA)均能与MD2结合，雷公藤红素能将PA从细胞中驱逐出去。雷公藤红素可以逆转高脂饮食引起的高血糖和肥胖，以及肝脏NF-κB的激活。综上所述，雷公藤红素可以通过阻断PA与MD2的结合来逆转PA引起的TLR4-MD2激活依赖的胰岛素抵抗。

糖尿病肾病(DN)是一种终末期肾病和肾脏功能障碍。Zhan等[49]研究发现雷公藤红素预处理可抑制高糖诱导的细胞凋亡、LDH释放、ROS生成和足细胞耗竭。结果表明雷公藤红素可能通过恢复HO-1介导的自噬途径，保护机体免受高糖诱导的足细胞损伤、炎症和胰岛素抵抗，是一种很有前途的DN治疗药物。

1.7 肝肾等脏器保护作用 Zhang等[50]研究结果表明雷公藤红素不仅可以降低血肌酐和尿素氮含量也降低糖尿病大鼠尿蛋白的排泄，改善肾脏的病理损伤，调节p38MAPK的表达和NF-κB p65。总之，雷公藤红素可以保护糖尿病大鼠的肾脏调节MAPK信号通路/NF-κB抑制炎症和延缓肾功能损伤。Zhao等[51]研究表明，雷公藤红素通过调节SIRT1和FXR，在预防胆汁淤积性肝损伤方面发挥了新的作用。Ye等[52]研究表明，雷公藤红素可靶向STAT3来抑制血管紧张素II诱导的心功能不全。

2 雷公藤红素的结构修饰

雷公藤红素具有特殊的不饱和木栓烷型五环三萜结构(结构见图1)，为红色晶体或粉末固体，其活泼基团包括A/B环的醌甲基、C-3位羟基和C-29位羧基。对雷公藤红素的改造也主要集中在这三个部位。

2.1 A/B环的结构改造及其抗癌活性 研究表明，A环C-2与C-6位易发生迈克尔加成反应，形成迈克尔加成产物[53]。C-3位的羟基易发生酯化反应，可以与酰氯或酸酐合成一系列酯类衍生物。

2.1.1 A/B环的改造 Figueiredo等[54]对雷公藤红素A/B环、C-29位羧基进行改造，合成了衍生物2～5(结构见图2)，并初步研究了衍生物在A549和MIA PaCa-2中的抗癌活性。结果显示化合物2的抗癌活性与雷公藤红素相似，化合物3的抗癌活性下降，化合物4的抗癌活性大幅度降低。在A环引入两个乙酰基后合成的化合物5抗癌活性最好。

2.1.2 C-6位结构改造 Tang等[55]对雷公藤红素的C-6位以及A环进行了结构改造，主要有磺化、硫化、碳酸化反应，合成了雷公藤红素衍生物6～11(结构见图3)，并测定其对Bel7402、H4和BGC823的抗癌活性，结果显示，C-6位磺化和C-6位硫化的衍生物的抗癌活性比雷公藤红素好，其中化合物10的抗癌活性最好，而C-6位碳酸化则失去抗癌活性。

Tang等[56-57]更深入的研究了雷公藤红素A/B环结构的改造对抗肿瘤作用的影响，在C-6位引入了吲哚类基团合成了10种衍生物12～21(结构见图3)，并测定其对H4和Bel7402细胞的抗癌活性，结果表明，6位引入吲哚基团，其衍生物抗癌活性比雷公藤红素差；引入溴、氯和氟取代吲哚基团抗癌活性降低；引入6取代吲哚基团比5取代、7取代的抗癌活性更好。由于合成的10种衍生物抗癌活性都降低，Tang等[56]又在C-2位、3位以及29位分别引入甲氧基，合成了衍生物22～30(结构见图3)，抗癌活性表明，化合物24、27、29对Bel7402细胞抑制作用优于雷公藤红素，其中化合物29对H4和Bel7402细胞的抗癌活性均优于雷公藤红素。

雷公藤红素含有醌甲基结构，该基团可与许多靶蛋白和其他自由含巯基分子形成迈克尔加成产物，该类衍生物对Myc具有更强的特异性和效价。和其他Myc抑制剂一样，这些类似物迅速减少了Myc蛋白的丰度，Myc蛋白引起全球能量危机，表现为ATP耗竭、中性脂质积累、AMP蛋白激酶激活、细胞周期阻滞和凋亡。它们还抑制了许多已建立的人癌细胞株和原代骨髓瘤外植体的增殖，这些原代骨髓瘤外植体对强效的间接Myc抑制剂JQ1具有耐药性。Wang等[58]对C-6位进行改造，合成了衍生物31(结构见图3)。该衍生物对Myc和N-Myc具有更强的选择性和效力。

2.1.3 C-3位羟基结构改造 C-3位羟基主要通过酯化反应对其进行改造，孙红莉等[59]将C-3位羟基与酰氯或酸酐反应，引入水溶性基团，合成了一系列雷公藤红素衍生物32～37(结构见图4)，并进行体外抗癌活性测试，结果表明，化合物33～36失去了抗癌活性，化合物37的抗癌活性优于雷公藤红素(化合物37对P12的IC50=2.37 μmol·L-1，雷公藤红素对P12的IC50=3.15 μmol·L-1)。

2.2 C-29羧基的结构修饰及其抗癌活性 雷公藤红素的C-29位具有羧基，呈酸性，C-29位可以通过酯化、酰化反应引入不同基团，合成一系列具有生物活性的酯类、脲类、酰胺类衍生物。

2.2.1 酰胺类 为了提高雷公藤红素的水溶性，Tang等[60-61]在保持A/B环结构的基础上，仅在29位羧基上进行结构改造，引入酰胺基团，合成了一系列雷公藤红素酰胺类衍生物38～42(结构见图5)，并且进行了抗肿瘤活性测试，结果表明，合成的衍生物38、39对MGC-803、SGC-7901、HepG2和SMMC-7721细胞的抗癌活性均降低。其中化合物40、41对4种细胞的抗癌活性较好。

Fen等[62]同样对C-29位进行改造，引入酰胺基团，合成了一系列雷公藤红素酰胺类衍生物43～52(结构见图5)，衍生物43～49对A549、Panc-1、MCF-7细胞的抑制作用优于雷公藤红素。C-29位引入含氮基团，对Hsp90-Cdc37细胞具有很强的抑制作用，这些衍生物提高了其水溶性。在这些衍生物中，化合物49的抗癌活性最好，对Hsp90-Cdc37细胞具有较强的抑制作用。

Pang等[63]在C-29位引入氨基酸取代物，合成了一系列雷公藤氨基酸酯类衍生物53～60(结构见图6)。衍生物对A549和HeLa细胞的抗癌活性明显强于HepG2细胞，衍生物53-58对A549和HeLa细胞的抑制作用优于雷公藤红素。研究表明，引入芳香族氨基酸合成的衍生物59和60抗癌活性明显降低。通过比较54和55、56和57、59和60的抗癌活性，发现具有乙酯基团的衍生物比甲酯基团的衍生物活性更好。

Zhang等[64]设计合成了一系列氨基酸酯类衍生物61～65(结构见图6)，并测试其在HCT-116、AGS、MGC-803、SGC-7901、Bel-7402、HepG-2、A549、HeLa细胞中的抗癌活性。研究表明，化合物61、63、64、65对AGS、HCT-116、HeLa和HepG-2细胞的抗癌活性优于雷公藤红素，其中化合物65的抗癌活性最佳。D型化合物的抗癌活性强于L型化合物的抗癌活性，说明抗癌活性与手性有一定的关系。

Klaic等[65]同样以酰胺反应为基础，通过缩合剂(HATU)成功实现系列胺基化合物与雷公藤红素29位上羧基键联(结构见图6)。并以人宫颈癌细胞群(Hela)为研究对象，对雷公藤红素及部分目标衍生物进行热休克反应活性及抗氧化活性测试，结果发现，目标产物66、67、69和70的诱导热休克反应活性及抗氧化作用均强于母体；同时以胰腺癌细胞(Panc-1)为研究对象，通过凝胶电泳(SDS-PAGE)，荧光酶促试验，蛋白质印迹分析(Western Blot Analysis)及亲核纯化试验对雷公藤红素及部分目标衍生物进行深入的构效关系研究和探讨，进而实现靶蛋白的初步识别，结果表明，雷公藤红素衍生物68和70对Panc-1细胞中的Annexin Ⅱ，eEF1A和β-tubulin 3种蛋白具有靶向识别作用，为雷公藤红素及其新型衍生物的合成设计及靶向研究开创了新局面。

Li等[66]合成了雷公藤红素衍生物71～72(结构见图7)，其C-29与氨基连接，显示出更有效的抗增殖活性。结果表明，氨基化胺连接可能更适合于雷公藤红素的修饰。在所有目标化合物中，衍生物72对A549、MCF-7、HOS和HepG 2细胞系的活性较强(IC50分别为0.48±0.06、0.78±0.08、0.51±0.09和1.41±0.18 μmol·L-1)。雷公藤红素IC50分别为(1.57±0.15、1.56±0.16、0.93±0.03、1.62±0.19)μmol·L-1。

Hu等[67]设计和合成胺衍生物作为雷公藤红素的潜在替代品。通过1-(2-氨基乙氧基)-2-氨基葡萄糖与雷公藤红素的偶联反应，合成了该化合物73(结构见图7)。研究了该化合物对肾脏缺血再灌注损伤动物模型中的潜在疗效。结果表明，与雷公藤红素一样，该化合物可以完全逆转疾病的进展。此外，还对该化合物在大鼠血液、肝脏、肾脏、心脏、脾脏、肺和生殖系统中的毒性进行了全面评价。与雷公藤红素对正常器官的性能比较，该化合物可显著地维持高安全性并显著减少副作用。因此，该化合物可以保持与雷公藤红素相同的功效，同时在体内处理较低的毒性。

You等[68]将三苯基膦(TPP)与雷公藤红素结合形成一种合成衍生物74(结构见图7)，该衍生物可以促进肿瘤细胞线粒体靶向药物的传递，诱导ROS的积累，从而导致细胞凋亡。

2.2.2 酯类 国内学者王家强等[69-70]在保留雷公藤红素醌甲基结构完整性的前提下通过对其C-29位羧基结构设计合成系列的雷公藤红素酯类衍生物75～82(结构见图8)，并采用MTT比色法以A549和HepG2细胞为研究对象测定目标衍生物的抗癌活性。结果通过对比IC50值，发现衍生物76和80比母体雷公藤红素的抗癌活性强，且具有良好的水溶性；而其他酯类衍生物均表现出与母体相当或者小于母体的抗癌活性。

孙红莉[59]以酯化反应为主对C-29位进行修饰，合成了一系列雷公藤红素酯类衍生物83～88(结构见图8)，并做了相应的构效关系及药理活性研究。再次证明雷公藤红素结构中的醌甲基部位为其抗癌活性的必要部位，改变其醌甲基结构会导致抗癌活性减弱。化合物83、85、88对肿瘤细胞PC12和C6的抑制活性优于雷公藤红素，化合物84对PC12细胞的抑制活性降低，化合物86、87对两种细胞的抗癌活性与雷公藤红素基本相当。

Zhang等[64]对C-29位羧酸进行修饰，引入胺和三唑衍生物，合成了一系列新型雷公藤酰胺类衍生物89～100(结构见图9)，并研究了衍生物的抗癌活性，研究表明，部分化合物具有很好的抗癌活性。

化合物89～92引入酰胺基团，抗癌活性有所提高，其中化合物90～92随着氟原子、氯原子、甲氧基的引入，抗癌活性呈下降趋势。化合物93～95的R位引入不同取代的哌嗪衍生物，当哌嗪上的氮原子和苯环直接相连时合成的化合物抗癌活性最好。结果显示，抗癌活性与氮原子的引入有着重要关系，化合物96～98引入含氮杂环，抗癌活性显著增强。化合物97、98在Bel-7402、HCT-116、SGC-7901细胞中抗癌活性比雷公藤红素提高3倍。三唑类衍生物99、100对抗癌活性无明显影响。

Xu等[71]在天然产物杂交策略的基础上，设计、合成和评价了32种新型雷公藤红素衍生物的抗肿瘤活性。与雷公藤红素相比，这些衍生物中的大部分存在显著的抗增殖活性，其中衍生物101(结构见图9)的抑制能力最强[IC50=0.15±0.03 μmol·L-1(A549)，0.17±0.03 μmol·L-1(MCF-7)，0.26±0.02 μmol·L-1(HepG2)]，具有较好的抗癌活性。药理研究表明，衍生物101具有破坏Hsp90-Cdc37复合物的能力，与雷公藤红素类似。此外，衍生物101还通过死亡受体途径诱导A549细胞凋亡。

2.2.3 脲类 Figueiredo等[72]通过对C-29位进行结构修饰，合成了一系列雷公藤红素含脲衍生物(结构见图10)，并分析了它们对MIA PaCa-2和A549细胞的抗癌活性，结果表明，衍生物102、103、104表现出显著的抗癌活性，且提高了肿瘤与非肿瘤细胞之间的选择性。

2.3 雷公藤红素多位点同时改造及其抗癌活性 Figueiredo等[54]对A环以及C-29位进行改造，合成了一系列新型的雷公藤红素C-29位氨基甲酸酯衍生物114～117(结构见图11)，衍生物通过A549和MIA PaCa-2细胞进行活性评价。研究表明，化合物114具有较高的抗癌活性，且在恶性肿瘤细胞和非恶性成纤维细胞之间具有很好的选择性。

Shan等[73]对C-3位和C-29位进行了结构改造，合成了一系列雷公藤红素酯类衍生物118～126(结构见图12)，衍生物118～122对HepG2、SGC7901、Hela细胞的抗癌活性优于雷公藤红素。A环的C-3位羟基对抗癌活性具有很大的影响，当C-3位通过酯化反应引入含氮杂环化合物后，合成的衍生物124～126抗癌活性明显降低。

Wang等[74]对29位羧基和3位羟基进行结构改造，设计合成了两个系列的雷公藤红素衍生物(结构见图13)。通过4株人类癌细胞(SCG7901、HGC27、HepG2和Bel7402)和1株正常细胞LO2对所有化合物的抗增殖活性进行了评价。其中衍生物133显示出优越的生物活性和较低的毒性。进一步实验表明，衍生物133在G2/M时诱导细胞凋亡和细胞阻滞，抑制人肝癌细胞的增殖和迁移。此外，还建立了一个高度准确和可重现的高效液相色谱方案，以测定斑马鱼中的雷公藤红素和衍生物133的吸收情况。结果表明，其浓度在4 h内呈时间依赖性迅速升高，且衍生物133的浓度高于雷公藤红素。此外，在12 h内未检测到衍生物133在体内迅速代谢。这些发现对细胞和其他生物活性化合物的结构修饰有很大的帮助，以提高它们的生物活性、毒性和吸收率。

Nur77又称为神经生长因子诱导的基因B是一种细胞核孤生受体转录因子蛋白，在调节炎症过程中起着重要的作用。Chen等[75]研究发现雷公藤红素与Nur77结合，以一种Nur77依赖的方式抑制炎症。雷公藤红素与Nur77的结合促进了Nur77从细胞核向细胞质的转移，从而清除了发炎的线粒体，从而减轻了炎症。得到24个雷公藤红素衍生物，其中衍生物141(结构见图14)的Kd为0.87 μmol·L-1，其毒性比雷公藤红素小，可以做进一步研究。

综上可知，目前雷公藤红素的结构改造主要在C-29位羧基，C-3位羟基以及B环C-6迈克尔加成，其中在C-29位进行改造的较多，合成一系列具有生物活性的酯类、脲类、酰胺类衍生物，而且合成的大多数衍生物主要集中在抗肿瘤活性的筛选，对其他活性的筛选较少。构效关系分析表明：

红素A环结构修饰大多会降低抗肿瘤活性，A环的C-3位羟基对抗癌活性具有很大的影响，当C-3位通过酯化反应引入含氮杂环化合物后，抗肿瘤活性明显降低；

在E环增加含氮杂环或亲水性基团，例如酰胺基、氨基、羟基，抗肿瘤显著增强，合成的衍生物，例如衍生物40、49、65、72、97、133，对A549、HepG2、Bel7402、HeLa等细胞株具有较好选择性；

C-2与C-6位易发生迈克尔加成反应，C-6位磺化以及硫化会使抗肿瘤活性增强，合成的衍生物，例如衍生物9、10、11、31，对BGC823、H4等细胞株具有较好选择性；

C-2、C-3、C-29位多位点改造引入甲氧基、乙酰基等也会使抗肿瘤活性增加，合成的衍生物(5、29、114)对A549、MIA PaCa-2等细胞株具有较好选择性。

3 展望

通过综述国内外研究进展发现，雷公藤红素具有广泛的药理作用，包括抗类风湿性关节炎、抗肿瘤、抗氧化、减肥、降血糖等，而相关机制研究表明雷公藤红素在体内可能通过多靶点发挥各种药理作用，例如已初步证实的直接靶点就包括STAT3[52]和Nur77[32]，然而其复杂的作用机制仍有待进一步阐明。

雷公藤红素结构修饰取得较大的成果，得到许多活性增强的候选化合物，然而目前针对A环的结构修饰较少，不利于更为全面的构效关系分析。另外，研究者大多只关注于雷公藤红素衍生物的抗肿瘤活性筛选，而忽视雷公藤红素衍生物作用于其他疾病的药理活性价值，在新药开发上具有局限性，因此有必要扩大生物活性筛选的种类，例如抗类风湿性关节炎等。

其次，生物转化是指利用微生物或酶对小分子化合物进行结构修饰[76]，作为化学合成的有利补充，能够获得与化学修饰不同的新型衍生物，但目前尚没有雷公藤红素的生物转化研究报道，未来可以开展相关研究。

因此，未来需要对雷公藤红素进行更广泛的结构修饰和活性筛选研究，以满足药物开发的需要。同时，还应对雷公藤红素及其结构类似物进行更深入的临床前研究，为基于雷公藤红素的新药开发奠定基础。