共病2型糖尿病精神分裂症患者同型半胱氨酸水平与阴性症状及认知功能的相关性

张杰，文璐，廖延龙，戴鹏，侯玉坤，张晓斌，潘信明

1.南京市江宁区第二人民医院精神科，江苏 南京 211100；

2.苏州市广济医院科教科，江苏 苏州 215000

精神分裂症是一组目前病因仍不明的重性精神疾病，呈现慢性迁延性、易复发、患者需长期治疗的特征。疾病的迁延发展会导致患者阴性症状逐渐加重，具有情感退缩及认知功能受损等多维度的表现，社会功能受损，无法正常工作，给家庭和社会带来极大的负担。既往有研究表明同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)以及其高水平浓度造成的DNA甲基化异常可能参与了精神分裂症的发病，并导致患者的认知功能损害加重[1]，进而加重了精神分裂症患者的阴性症状，使患者社会功能更加受损，导致患者整体的预后不良[2-3]。2型糖尿病(T2DM)患者在疾病初期多存在胰岛素抵抗，胰岛素抵抗可影响Hcy的分解代谢[4]，使Hcy浓度升高。T2DM患者血浆Hcy水平增高可促使动脉粥样硬化进程加快，增加糖尿病大血管病变发生风险[5-6]。而精神分裂症患者共病T2DM的发病率达15%～18%，其T2DM的发生率比普通人群高2～4倍[7]，共病T2DM的精神分裂症患者容易出现心脑血管疾病，高水平Hcy又使心脑血管风险增高，是冠心病的危险因素[8]，加重精神分裂症患者心脑血管意外发生的风险[9]。因此研究精神分裂症共病T2DM患者的血浆Hcy的水平，以及其对精神症状和认知功能的影响是目前临床中待解决的问题之一。目前国内外对精神分裂症患者Hcy水平以及T2DM患者Hcy水平的研究较多，但尚缺乏共病T2DM精神分裂症患者Hcy水平以及精神症状的相关性研究。本研究旨在探讨共病T2DM精神分裂症患者同无共病T2DM精神分裂症患者Hcy水平的差异，以及Hcy水平与精神分裂症患者临床症状之间的相关性，以期为临床诊疗提供一定的参考依据。

1 资料与方法

1.1 病例选取

1.1.1 纳入标准 (1)符合《美国精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-Ⅳ)定式临床接谈工具患者版(SCID-P)[3]评定精神分裂症患者；(2)年龄50～65岁男性；(3)汉族，右利手；(4)患者病情控制稳定，服用有效抗精神病药物剂量，近两周精神科用药无改变；(5)合并T2DM患者，其T2DM诊断符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[10]中的相关诊断标准；(6)所有入组人员的饮食习惯均为荤素杂食。

1.1.2 排除标准 (1)患有其他严重的器质性疾病，如恶性肿瘤、中枢神经系统器质性病变、冠状动脉粥样硬化、急性心肌梗死、急性感染性疾病、严重肝肾功能损伤、高尿酸血症、高血压；(2)伴有DSM-Ⅳ轴Ⅰ、Ⅱ的其他精神疾病，如心境障碍、物质依赖相关的障碍、精神发育迟滞、痴呆等；(3)病情控制欠佳，药物剂量未达到有效抗精神病治疗效果的；(4)近1个月内接受过无抽搐电休克治疗、经颅磁刺激治疗或者使用长效抗精神病药者；(5)慢性感染性疾病，如结核病、艾滋病及肝炎等；(6)服用抗氧化剂、维生素制剂或神经营养类药物；(7)体型明显异常，体质量过大者。

1.2 一般资料 选取2015年1月至2019年12月在南京市江宁区第二人民医院精神科住院治疗且符合以上纳入和排除标准的精神分裂症患者152例。其中共病组68例，无共病组84例。选取居住地与患者组相同或相近的健康志愿者68例作为对照组，要求无精神障碍，两系三代无精神疾病家族史；汉族，男性，右利手；50～65岁；饮食习惯为荤素杂食。排除标准：严重躯体疾病；近半年服用抗氧化剂、维生素制剂或神经营养类药物；体型明显异常，体质量过大者。本研究经南京市江宁区第二人民医院伦理委员会同意(批件号：2018-jeky05-01)，所有受试者均签署知情同意书。

1.3 方法

1.3.1 资料收集 从患者病历中收集一般资料(年龄、病程、病情情况、吸烟史、BMI)等资料；制定一般资料收集表，收集健康对照的一般资料(年龄、吸烟史、BMI)，并采集血液用来检测Hcy。

1.3.2 临床评估 (1)临床量表评分：由一名受过专业培训的精神科主治医师于抽血当天对受试者进行临床量表评分。阳性和阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)：广泛用于评定精神分裂症患者症状的严重程度；共30个条目，包含5个因子(阳性症状、阴性症状、兴奋敌对、焦虑抑郁、认知因子)，从不同维度测评精神分症裂的症状评分；评分越高，症状越重[11]。(2)认知功能：使用蒙特利尔认知评估中文版(MoCA)评估患者的认知功能。(3)Hcy浓度：精神分裂症患者均选择在上午6:00～7:00取空腹非抗凝肘静脉血4 mL，室温下静置1 h，以3 000 r/min离心10 min后取血清。Hcy浓度采用酶法(enzymatic assay)，试剂由上海荣盛生物药业有限公司生产，剂量单位为μmol/L，正常值范围：Hcy为0～15 μmol/L，Hcy＞15 μmol/L为HHcy[12]。对照组血清也采用同样方法检测。所有样本由同一技师在Mindray BS-220全自动生化分析仪上完成检测。

1.4 统计学方法 应用SPSS20.0软件进行数据统计分析。计量资料符合正态分布，以均数±标准差()表示，三组间计量资料比较采用方差分析，两两比较采用LSD检验；三组间是否吸烟比较采用χ2检验；共病组与无共病组PANSS总分、阳性症状评分、阴性症状评分、兴奋敌对评分、抑郁焦虑评分、认知损害评分、MoCA评分比较采用独立样本t检验。采用Pearson相关分析共病组患者Hcy与年龄、PANSS各因子分、MoCA总分的相关性。检验水准α为0.05，双侧检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组受试者的人口学资料和病情资料比较 三组受试者在年龄、受教育年限、吸烟史、BMI方面比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；三组受试者Hcy浓度差异有统计学意义(F=11.94，P＜0.01)，见表1。

2.2 共病组与无共病组患者的临床资料比较 共病组与无共病组患者的病程及疾病严重程度PANSS总分比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；共病组患者的Hcy水平明显高于无共病组，阳性症状因子分、阴性症状因子分、抑郁焦虑因子分明显高于无共病组，而MoCA认知功能评分明显低于无共病组，差异均有显著统计学意义(P＜0.01)；但共病组与无共病组患者的兴奋敌对因子评分和认知因子评分比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

2.3 共病组Hcy水平指标与MoCA评分、PANSS评分及各因子评分的相关性 共病组患者的Hcy水平与阴性症状相关呈正相关(r=0.312，P＜0.05)，与MoCA评分呈负相关(r=-0.558，P＜0.001)；与PANSS总分、阳性因子分、认知因子评分、焦虑抑郁因子分无明显相关(P＞0.05)，见表3。

表1 三组受试者的人口学资料和病情资料比较

表2 共病组与无共病组患者的临床资料比较()

表2 共病组与无共病组患者的临床资料比较()

images/BZ_28_207_2168_2273_2232.png共病组无共病组t值P值68 84 17.22±7.91 19.12±7.10-1.557 0.122 16.68±9.01 12.50±4.03 3.808 0.001 15.98±3.10 19.77±3.09-6.587 0.001 79.07±11.08 58.65±12.50 10.53 0.355 8.72±2..46 7.8±2.14 2.014 0.001 29.76±6.82 23.05±4.48 7.30 0.001 6.65±2.34 7.90±2.64-3.072 0.294 19.84±4.58 11.76±2.91 13.24 0.001 14.10±4.22 12.61±3.44 2.41 0.084

表3 共病组患者的Hcy水平与MoCA、PANSS量表的相关性

3 讨论

精神分裂症是一种重症精神疾病，与遗传因素及环境和社会因素等密切相关。既往多项研究结果显示：血清Hcy升高与精神分裂症的发生有关，血浆Hcy水平每升高5 μmol/L，患精神分裂症的风险提高70%[13]，血清Hcy水平异常升高[14-15]，是精神分裂症的危险因素之一[16]。本研究通过分析共病T2DM的精神分裂症患者的疾病严重程度、认知功能与血清Hcy水平指标的关系，发现精神分裂症患者存在Hcy的升高，这也与既往多项研究显示精神分裂症患者Hcy水平明显升高[14-15，17]的结果一致，验证了Hcy水平升高可能是精神分裂症潜在的生物学标记物。

同时本研究发现共病T2DM的精神分裂症患者血清Hcy水平高于无共病组，这可能与T2DM患者长期高血糖状态容易出现HHcy血症有关[18]。共病T2DM精神分裂症患者的Hcy水平与认知功能下降呈正相关，血清Hcy浓度越高，蒙特利尔认知评估中文版(MoCA)评分越低，认知功能受损越严重，表明精神分裂症患者认知功能受损程度和Hcy浓度呈正相关，预示着共病T2DM精神分裂症患者的预后更差。T2DM患者血浆Hcy水平增高促使动脉粥样硬化进程加快，增加大血管病变发生风险[5，8-9]，导致共病T2DM的精神分裂症患者出现心脑血管意外的概率增加，提示需要更加关注共病T2DM的精神分裂症患者Hcy水平。

既往研究认为，精神分裂症血清Hcy浓度的升高与患者临床症状及其认知功能的损害程度呈正相关[19]。本研究发现，共病T2DM精神分裂症患者的Hcy水平与阴性症状、认知损害评分呈正相关，表明精神分裂症患者的Hcy的代谢紊乱，加重了患者的认知损害，与精神分裂症患者阴性症状的加重密切相关。而共病组较无共病组的阴性症状更加严重，表明共病T2DM加重了患者阴性症状和认知功能的损害，预示着预后更差，对患者血糖的监测以及及早发现并治疗患者T2DM可能对精神分裂症患者的长期预后更加有利，同时也应避免使用对糖脂代谢有较大影响的抗精神病药。而加强对共病糖尿病的精神分裂症患者的血糖控制，能够减少精神分裂症患者的认知功能障碍和阴性症状的严重程度。

本研究选取病情稳定期为研究节点，尽量考虑控制可能的混杂因素，但该研究为横断面研究，未考虑患者服药情况及药物浓度的影响，同时缺乏追踪随访。下一步计划扩大样本量，建立追踪随访机制，综合分析血清生化指标，并进行相关性分析，以期探讨精神分裂症共病糖尿病患者同型半胱氨酸浓度对患者长期疾病状态的影响。