排毒尪痹汤治疗类风湿性关节炎的疗效

高彩霞 强建红 冯彦飞 杨晶 常增伟

摘要 目的：觀察排毒尪痹汤对类风湿性关节炎（RA）的疗效以及对血清粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的影响。方法：选取2015年1月至2019年12月延安市人民医院收治的RA患者120例作为研究对象，按照治疗方法不同分为对照组和观察组，每组60例。对照组给予常规抗风湿药物，观察组在对照组基础上给予排毒尪痹汤治疗，治疗2个月后观察2组患者的治疗效果、血清炎症介质、血脂水平、血清粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）以及前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）水平等。结果：治疗2个月后，观察组的总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后2组患者红细胞沉降率（ESR）、类风湿因子（RF）水平均下降，且观察组下降更显著，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后2组GM-CSF、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平均下降，且观察组下降更显著，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后2组高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）水平均升高，且观察组升高更显著，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗后2组患者的PCSK9水平均下降，且观察组下降更显著，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：排毒尪痹汤治疗RA效果较好，可显著改善患者的症状，降低PCSK9水平，改善机体的炎症介质和血脂水平，在临床上可广泛使用。

关键词 排毒尪痹汤;类风湿性关节炎;疗效;炎症介质;血脂水平;类风湿因子

Abstract Objective：To study the effects of Paidu Gubi Decoction on rheumatoid arthritis and its effects on serum GM-CSF and PCSK9.Methods：A total of 120 RA patients who were admitted to Yan′an People′s Hospital of Shannxi Province from January 2015 to December 2019 were randomly selected as the research objects.According to the treatment method，they were divided into an observation group and a control group，with 60 cases in each group.The control group was given routine anti rheumatic drugs，and the observation group was given Paidu Yibi Decoction on the basis of the control group.After 2 months of treatment，the treatment effect，serum inflammatory factors，blood lipid level，serum GM-CSF and PCSK9 levels were observed in the 2 groups.Results：After 2 months of treatment，the total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group，with significant difference（P<0.05）; after treatment，the ESR and RF levels of the 2 groups decreased，and the decrease of the observation group was more significant，the difference is meaningful（P<0.05）; after treatment，the GM-CSF，IL-6 and TNF-α levels of the 2 groups decreased，and the decrease of the observation group was more significant，the difference was significant（P<0.05）; after treatment，the level of HDL-C，TC，TG，LDL-C，VLDL-C water of the 2 groups increased，and the increase of the observation group was more significant，the difference was significant（P<0.05）; after treatment，the PCSK9 level of the 2 groups decreased significantly，the difference was significant（P<0.05）.Conclusion：The therapeutic effects of Paidugubi Decoction on rheumatoid arthritis is better.It can significantly improve the symptoms of patients，reduce the level of PCSK9，and improve the level of inflammatory factors and blood lipids.It can be widely used in clinics.

Keywords Paidu Gubi Decoction; Rheumatoid arthritis; Efficacy; Inflammation mediator; Blood lipid level; Rheumatoid factor

中图分类号：R255.6文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.24.015

类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种以侵蚀性多关节炎为主要表现的慢性、全身性自身免疫疾病，女性好发，所有含有滑膜的关节均可受累，手、足最常见，主要的病理特征是滑膜增生及向外生长，形成血管翳，可侵蚀、破坏关节和周围组织，导致关节畸形和功能障碍。RA需要及时正规治疗，否则可导致关节不可逆性损伤，使患者丧失工作和生活能力，早期诊断及时治疗可显著改善患者的预后，降低致残率[1-3]。RA属于中医学“痹证”范畴，中医学认为风、寒、湿、热等闭阻经络，影响气血的运行，使肢体筋骨和肌肉关节等发生疼痛麻木、酸楚，从而使关节屈伸不利、肿大、僵硬、变形等[4-5]。近年有学者认为排毒尪痹汤治疗RA效果较好，可改善患者的临床症状[6]。炎症反应在RA发生发展过程中起着关键作用，多种炎症介质可直接损伤关节，加重疾病的发展[7];同时有学者发现在RA患者中心血管疾病的发病率显著增加，这可能与血脂代谢异常有关，但是在RA患者中血脂代谢异常机制还不清楚，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9，PCSK9，PCSK9）与血脂代谢有关，可能参与RA的病理变化过程[8]。本研究探讨排毒尪痹汤治疗RA患者的疗效，同时探讨排毒尪痹汤对PCSK9、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（Granulocyte Macrophage Colony-stim Ulating Factor，GM-CSF）等因子的影响。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月至2019年12月延安市人民医院收治的RA患者120例作为研究对象，按照治疗方法不同分为对照组和观察组，每组60例。对照组中男23例，女37例;年龄15～76岁，平均年龄（50.8±7.2）岁;病程5个月至9年，平均病程（5.51±1.42）年;体质量指数（BMI）为18.7～27.4 kg/m2，平均BMI（24.15±1.65）kg/m2;平均关节肿胀7.2个，晨僵持续时间平均为141.7 min;按照ACR标准[9]判断关节功能障碍分级：Ⅰ级12例，Ⅱ级13例，Ⅲ级20例，Ⅳ级15例。观察组中男20例，女40例;年龄16～74岁，平均年龄（50.4±7.8）岁;病程6个月至9年，平均病程（5.32±1.36）年;BMI为18.5～27.8 kg/m2，平均BMI为（24.31±1.43）什么kg/m2;平均关节肿胀7.6个，晨僵持续时间平均为143.6 min;关节功能障碍分级：Ⅰ级10例，Ⅱ级11例，Ⅲ级22例，Ⅳ级17例。2组患者性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准（伦理审批号：2019021346）。所有患者及家属均知情并签署了知情同意书。

1.2 诊断标准 均符合RA诊断标准[10]：1）晨僵;2）3个或3个以上关节肿胀（软组织）;3）手关节肿胀（近端指间关节，掌指关节或腕关节）;4）对称性肿胀（软组织）;5）皮下結节;6）血清类风湿因子阳性;7）骨关节X线片示手或腕关节侵蚀性缺损和（或）关节周围骨质疏松。以上1～4项持续6周以上，具备上列7项标准中的4项，即可诊断RA。

1.3 纳入标准 治疗前2周内未使用抗凝溶栓、免疫抑制剂等治疗。

1.4 排除标准 1）患有强直性脊柱炎、痛风性关节炎、骨关节炎、反应性关节炎等疾病;2）有硬皮症、银屑病关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮或其他自身免疫性疾病者;3）合并严重的心、肝、肾等脏器功能障碍者;4）有急性或慢性感染性疾病;5）有高血压、糖尿病、心血管疾病等者;6）恶性肿瘤患者;7）妊娠期、哺乳期妇女;8）合并神经、精神障碍者。

1.5 治疗方法 2组患者均给予抗风湿药物治疗，甲氨蝶呤（上海信宜药厂有限公司，国药准字H31020644）7.5～20 mg/周，柳氮磺吡啶（华润双鹤药业股份有限公司，国药准字H11020818）2.0～3.0 g/d，羟氯喹（江苏神华药业有限公司，国药准字H20093219）0.3～0.4 g/d，双氯芬酸钠（天津中新药业集团股份有限公司，国药准字H10960228）75～150 mg/d，醋酸泼尼松（山东新华制药股份有限公司，国药准字H37020648）7.5～10 mg/d。观察组在抗风湿治疗基础上给予排毒尪痹汤，方药组成：小铜锤5 g、黄芪50 g、淫羊藿25 g、牛膝15 g、秦艽15 g、娘母良10 g、火把花根10 g（先煎）、白术20 g、桂枝15 g、威灵仙20 g、鸡血藤30 g、甘草6 g、枸杞子25 g、川续断30 g、红花10 g。先将火把花根用开水煎2 h，然后再放入其他药物煎煮1 h，每日1剂，取汁200 mL，再煎1次，共煎400 mL，早晚各1次。2组患者均治疗2个月。

1.6 观察指标

1.6.1 临床指标 治疗前、后患者的晨僵时间、关节肿胀、关节疼痛、关节功能等指标。

1.6.2 红细胞沉降率（ESR）、类风湿因子（RF） 治疗前、后空腹采集肘部静脉血3 mL，使用全自动生化分析仪检测ESR、RF水平。

1.6.3 炎症介质指标 治疗前、后清晨空腹采集肘部静脉血5 mL，以3 000 r/min，离心半径13.5 cm，离心15 min，取上层血清，使用酶联免疫吸附试验（Enzyme Linked Immunosorbent Assay，ELISA）法检测GM-CSF、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）水平。

1.6.4 血脂水平 治疗前后清晨空腹采集肘部静脉血5 mL，使用全自动生化分析仪检测高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）水平。

1.6.5 PCSK9水平 治疗前、治疗后清晨空腹采集肘部静脉血5 mL，以3 000 r/min，离心半径13.5 cm，离心15 min，取上层血清，使用ELISA法检测PCSK9水平。

1.7 疗效判定标准 按照《中药新药临床研究指导原则》[11]比较2组患者的评价临床疗效。临床缓解：无乏力、无压痛和关节痛，晨僵<15 min，无关节肿胀，ESR：男<20 mm/h，女<30 mm/h，满足以上指标≥4项。显效：晨僵、关节肿胀、关节痛和压痛、握力，ESR改善≥50%，RF滴度降低≥50%，满足以上指标≥4项。有效：关节痛和压痛、晨僵、关节肿胀，握力、ESR改善≥50%，RF滴度降低≥50%，满足以上指标≥3项。无效：关节痛和压痛、晨僵、关节肿胀、握力、ESR改善≥50%，RF滴度降低≥50%，满足以上指标<3项及病情恶化。

1.8 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用方差分析;计数资料以百分率表示，组间比较使用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗效果比较 治疗后，观察组的总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 2组患者治疗前后临床指标比较 治疗前2组患者各项临床指标比较差异均无统计学意义（P>0.05），治疗后2组患者的晨僵时间、关节肿胀、关节疼痛、关节功能记分均显著下降，且观察组下降更显著，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 2组患者治疗前后ESR、RF水平比较 治疗前2组患者ESR、RF水平比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后2组患者的ESR、RF水平均下降，且观察组下降更显著，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 2组患者治疗前后炎症介质指标比较 治疗前2组患者的GM-CSF、IL-6、TNF-α水平比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后2组患者GM-CSF、IL-6、TNF-α水平均下降，且观察组下降更显著，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 2组患者治疗前后血脂水平比较 治疗前2组患者HDL-C、TC、TG、LDL-C、VLDL-C水平比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后2组患者各项指标水平均升高，且观察组升高更显著，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.6 2组患者治疗前后PCSK9水平比较 治疗前2组患者的PCSK9水平比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后2组患者PCSK9水平均下降，且观察组下降更显著，差异有统计学意义（P<0.05）。见表6。

3 讨论

RA是一种严重危害患者身心健康的慢性疾病，是导致人类丧失劳动能力和致残的主要原因之一。临床上治疗的主要药物有缓解病情的AMARDs，缓解症状的非甾体抗炎药、糖皮质激素等，虽然可改善患者的症状，减慢病情的发展，但是仍有较多消化道反应、肝功能损害等不良反应[12-13]。中医药在治疗RA方面有独特的优势。

RA属于中医学“痹证”范畴，中医学将此病的发病机制归为外邪、正虚、瘀血3个方面。风、湿、热、寒等邪气闭阻经络，气血运行不畅，经脉失养，肢体关节、筋骨以及肌肉等處发生疼痛、酸楚以及麻木等，甚至可导致关节变形、屈伸不利、肿大等。本研究观察组使用的排毒尪痹汤中，火把花根为君药，有舒筋活络、祛风除湿、清热解毒的作用，有效成分是萜类、酚酸、生物碱、内酯等，有抗炎镇痛作用和抑制病理性免疫反应的作用;小铜锤止痛和活血化瘀;秦艽和威灵仙舒经络、祛风湿;娘母良补肾助阳、祛痰解痉、养心安神;茯苓、黄芪、白术、桂枝补气通阳和健脾祛湿，现代的药理研究认为黄芪对免疫功能的异常有双向调节的作用[14];枸杞子滋补肝肾;红花、鸡血藤、牛膝补肝肾、活血祛瘀、强筋骨;淫羊藿祛风除湿和补肾壮阳;甘草缓急止痛、补脾益气、缓和药性;川续断补肝肾、行血脉、续筋骨。诸药共奏祛风散寒、利湿活血和补肾功效[15]。在本研究中，治疗2个月后观察组总有效率显著高于对照组，治疗后2组患者的晨僵时间、关节肿胀、关节疼痛、关节功能均显著下降，且观察组下降更显著，治疗后2组患者的ESR、RF水平均下降，且观察组下降更显著，说明联合类风湿排毒尪痹汤治疗RA的治疗效果较好，可显著改善患者的症状，降低RF水平，可能是因为抗风湿药物可快速改善患者症状，排毒尪痹汤可以发挥中医活血化瘀、祛风散寒、补肾益气、利湿通络、扶正固本、解毒消肿的功效，从而增强了疗效。

RA的发病机制还不明确，但是有研究表明炎症细胞和炎症介质在RA的发生、发展中发挥了重要的作用，多种炎症介质可直接损伤关节，加重病情的进展。GM-CSF是一种联合获得性免疫和固有免疫应答的关键性调节因子，可活化T细胞、成纤维细胞、内皮细胞以及巨噬细胞等，促进IL-1、TNF-α等炎症介质的释放[16]。有研究表明，在关节炎模型小鼠中将GM-CSF基因敲除后，小鼠发生自身免疫性疾病的概率降低[17]。GM-CSF是炎性关节病中的一个关键因子，活动期RA患者血清中GM-CSF水平显著高于缓解期和正常者[18]。还有学者研究认为IL-6水平和RA患者的炎症反应有较大关系，可监测病情，评估疗效[19]。TNF-α是一种炎症介质，可参与机体免疫反应和炎症反应，可促进RA的炎症反应和骨破坏。TNF-α可影响滑膜，袭击滑膜巨噬细胞和成纤维细胞，促进分泌IL-6、趋化因子、基质金属蛋白酶等，影响RA的病情发展，表明TNF-α在RA的炎症病理过程中起重要作用[18]。在本研究中，治疗后2组患者的GM-CSF、IL-6、TNF-α水平均下降，且观察组下降更显著，说明抗风湿药联合排毒尪痹汤可显著降低GM-CSF、IL-6、TNF-α水平，改善机体炎症反应，可能是与排毒尪痹汤方剂中主药火把花根可抑制病理性免疫反应，具有抗炎镇痛的作用，同时黄芪有双向免疫调节作用有关，不仅使免疫功能低下状态恢复正常，还可使免疫亢进恢复正常，从而改善机体的炎症介质，改善病情。

近年来，RA并发症和病死率的相关研究逐渐增多。有研究发现，RA患者的死亡与心血管事件有较大关系。RA患者的炎症反应、血脂异常可增加动脉粥样硬化风险，促进心血管事件的发生。近年有研究发现PCSK9与血脂代谢有关，可调节LDL-C，同时还参与炎症介质的分泌表达，从而参与RA的病理变化过程。有研究发现血清PCSK9水平和炎症反应程度密切相关，炎症反应可刺激PCSK9表达上调，同时PCSK9通过参与IL-1α、IL-6、TNF-α等炎症介质的分泌，参与并且加重RA的炎症反应[20]。有学者研究发现，在RA患者中TC、HDL-C、LDL-C、VLDL-C、ApoA、ApoB水平降低。血清PCSK9水平与TC、TG、LDL.C、VLDL-C、ApoB正相关，而与HDL-C、脂蛋白α、ApoA、LDL-C/HDL-C比值、ApoA/ApoB比值、TC/HDL比值不相关[21]。PCSK9可能参与血脂代谢的调节，在脂质的氧化脉粥样硬化发生发展中起重要作用，可增加RA患者的心血管疾病风险。有研究发现在动脉粥样硬化斑块中可检测到PCSK9表达，PCSK9可能促进脂质的沉积和修饰;还可通过VLDL-C受体、ApoE受体2、ApoB受体调节脂质的代谢[22]。在本研究中，治疗后2组患者的PCSK9水平均下降，且觀察组下降更显著，治疗后2组患者的HDL-C、TC、TG、LDL-C、VLDL-C水平均升高，且观察组升高更显著，说明了抗风湿药联合排毒王旭汤改善PCSK9水平的效果较好，从而改善炎症反应和血脂代谢，最终改善患者预后。

综上所述，排毒尪痹汤治疗RA的治疗效果较好，可显著改善患者的症状，降低PCSK9水平，改善机体的炎症介质和血脂水平，在临床上可广泛使用。

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（2020-04-22收稿 责任编辑：芮莉莉）