肺癌脑转移海马保护性全脑放射治疗的研究进展

钟秋霞，刘智华

南昌大学附属肿瘤医院，南昌330029

研究显示，脑转移严重影响肺癌患者生存，20%～30%初诊肺癌患者伴有脑转移，70%～80%肺癌患者最终会发生脑转移［1］。全脑放射治疗（WBRT）广泛用于多发性脑转移瘤患者的治疗，预防性全脑放疗（PCI）是局限期小细胞肺癌（SCLC）患者的标准治疗模式［2］。然而，研究发现WBRT 后患者会出现认知功能损伤，这与海马损伤有关［3-4］。海马与学习、记忆、空间信息处理等功能有关，其损伤后表现为认知功能异常。近年来利用适形调强放疗技术（IMRT）、容积调强技术（VMAT）或螺旋断层放疗技术（TOMO）实现海马保护性WBRT（HSWBRT）。初步研究结果显示，HS-WBRT 可有效治疗肺癌脑转移，并减轻患者的认知功能障碍。

1 放疗对海马的影响

海马与认知功能密切相关。多项研究证实，WBRT导致的认知功能障碍很有可能与海马损伤相关。大鼠模型研究表明，神经干细胞对辐射剂量存在依赖效应，单次10 Gy 照射可使神经干细胞减少62%，海马颗粒下层的神经干细胞减少97%［5］。放疗引起海马损伤的机制较为复杂，辐射直接抑制海马神经元及海马前体细胞的再生，而辐射导致的电离作用可产生自由基，释放炎性因子，引起机体氧化应激与炎症反应，导致海马神经元周围环境的变化；颅内各种胶质细胞比例失衡，尤其少突胶质细胞的损伤，间接影响海马神经元产生；神经营养因子下调，不足以修复辐射后受损的神经元；脑血管及血脑屏障的破坏均可导致海马功能异常［6-7］。CHANG等［3］的Ⅲ期临床研究发现，1～3 个脑转移瘤患者接受WBRT 序贯立体定向放射外科治疗（SRS）发生认知功能障碍的概率是单纯采取SRS 的2 倍多。多项研究证实，HS-WBRT 可改善认知功能障碍。RTOG 0933Ⅱ期临床研究采用调强放疗技术对113 例脑转移瘤患者行WBRT，总剂量为30 Gy/10 F，海马区剂量限制为100%海马接受的剂量（D100%）＜9 Gy，最大剂量（Dmax）＜16 Gy，发现患者4 个月记忆下降的发生率为7%，显著低于历史对照组（30%），首次证实HSWBRT 可改善患者的认知及近期记忆［8］。安德森癌症治疗中心牵头的NRG CC001 随机对照Ⅲ期临床试验［9］表明，HS-WBRT 联合美金刚治疗有效保护了海马的再生功能，更好地保留了患者认知功能，并减少症状；同时两组患者总生存和无进展生存期相似，未发现严重毒副反应。

2 HS-WBRT的安全性

所谓HS-WBRT 安全性，即脑转移瘤发生在海马及海马外扩5 mm 的概率。若海马保护区内转移率高，则HS-WBRT 安全性低。在计划制定过程中，因考虑靶区勾画或摆位误差等，在勾画结束后将海马外扩5 mm形成剂量限制区，因此必须考虑脑转移瘤发生在海马及海马外扩5 mm范围内的概率，若海马及外扩范围转移发生概率高，则行HS-WBRT 存在很大风险；反之，风险很低。

目前，关于肺癌海马区转移瘤发生率的研究结果不一［10-16］。多项研究证实无论是混合瘤种还是肺癌患者，海马转移率都很低。相关研究证实，海马及海马周围5 mm以内转移率低，颅内转移瘤多发生在距离海马超过5 mm 的地方，推荐勾画海马时外扩5 mm 形成剂量限制区。海马区转移率低的原因可能是海马在全脑体积中占比小、海马区血流供应差、海马周围微环境与其他脑组织存在差异。采用CT进行评估易忽略颅内微小转移灶，或排除颅内非寡转移患者，或排除小细胞肺癌（SCLC）患者，可能导致海马区转移检出率降低。少数研究认为海马转移率较高。有研究纳入260 例患者共2 595 个脑转移灶，其中NSCLC患者79例（30.4%），SCLC患者34例（13.1%），所有患者海马转移率达8%，海马保护区转移率达18%；进一步分析患者基线特征，发现患者脑转移瘤平均约10个，多数患者初诊时即发现多发脑转移［12］，这可能是导致海马转移率较高的原因。在SCLC 研究中，海马转移率较高。有研究纳入54例SCLC 患者446个脑转移瘤，结果发现17例（32%）患者出现海马及海马外扩5 mm 内转移［13］。该研究认为SCLC 患者异质性大，易出现颅内非寡转移病灶。样本量大小可能也会影响结果的可靠性。GHIA 等［10］研究只纳入10 例SCLC 患者，海马转移发生率高达30%；而GUO 等［14］纳入180 例SCLC 患者，其海马转移率下降为5%。

3 HS-WBRT的可行性

HS-WBRT 是在保证病变脑组织得到足够治疗剂量的前提下同时降低海马解剖区受照射剂量。随着放疗技术不断发展，近年来许多临床研究证实，利用先进的放疗技术在颅脑放疗中避开海马是可行的［17-20］。GONDI 等［17］采用TOMO 和IMRT 技术制定HS-WBRT 计划，处方剂量为3 Gy×10次，采用TOMO技术时海马的中位剂量（Dmedian）和最大剂量（Dmax）分别为5.5、12.8 Gy。采用IMRT 技术时海马Dmedian和Dmax分别为7.8、15.3 Gy，两种技术均可达到满意的靶区剂量分布。RONG［18］分别采用IMRT、VMAT 及TOMO 三种放疗技术进行海马保护，就剂量学分布而言，TOMO 技术的均一性指数最佳，其次是VMAT，就单次治疗的平均时间而言，VMAT 技术单次治疗时间明显缩短（2.5 min），而采用TOMO 技术长达18 min，不适于不能长时间固定体位的患者。KIM 等［19］探讨HS-WBRT 过程中头部倾斜角度对对海马剂量的影响，证实头部与治疗床倾斜11°可改善靶区剂量分配，并降低了海马区剂量。总之，在进行HS-WBRT 计划设计时，采用VMAT、IMRT 和TOMO技术均可达到满意的剂量分布。

由于脑转移瘤异质性大，多数患者WBRT 后1～2 年内出现颅内进展，最终不得不进行挽救性SRS或WBRT。SRS 对颅内病灶的局部控制率较高，不良反应较少，可作为WBRT 失败后的挽救性放疗；WBRT 可延长颅内进展的时间。RTOG 9508 研究［21］和JROSG99-1 研究［22］提示对于脑寡转移灶患者SRS联合WBRT 比SRS 具有更高的颅内控制率，但是越来越多回顾性研究表明WBRT联合SRS明显损害认知功能。最新研究进展，即HS-WBRT+SIB 技术可针对性地降低海马的辐射剂量，同时保持足够的脑实质剂量覆盖范围，并增加脑转移瘤的剂量，既可提高颅内控制率，也可保护患者认知功能。KIM 等［23］的研究纳入11例NSCLC 患者70个转移瘤，采用TOMO 技术进行HS-WBRT+SIB，海马平均剂量（Dmean）为13.65 Gy。WESTOVER 等［24］的Ⅱ期临床研究纳入50 例脑转移患者行HS-WBRT+SIB，其中肺癌患者占80%，全脑放疗剂量为20 Gy/10 F，脑转移瘤局部加量至40 Gy，海马Dmax 小于17 Gy，结果显示，患者3个月认知功能未见明显下降，脑转移瘤局部复发率为8.8%，1 年颅内复发率为21.3%，患者中位生存期为9 个月，优于CHANG 研究（6 个月，WBRT+SRS）和GONDI 研究（6.8 个月），提示肺癌脑转移患者行HA-WBRT+SIB 不仅提高了颅内病灶控制率，延长了生存期，而且保护患者认知功能，未见明显毒副反应。

4 HS-WBRT后复发的风险

尽管目前HS-WBRT 后海马复发率的研究都是小样本，大部分研究认为HS-WBRT 后海马区复发的风险较低。KIM［25］研究回顾性分析42 例HSWBRT 治疗后的脑转移瘤患者，70%为肺癌患者，处方剂量为全脑每10 次25 Gy，转移瘤局部加量（SIB）至35～55 Gy/10 F，中位随访10 个月后，13 例患者出现颅内进展，其中只有1 例在海马保护区域内出现转移，未见孤立的海马转移。REMOND 等［26］的一项前瞻性临床研究纳入20例无脑转移的SCLC 患者行海马保护的预防性全脑放疗，照射剂量为25 Gy/10 F，海马平均剂量＜8 Gy，中位随访时间为16.7 个月，只有1例患者出现海马保护区转移，无海马体转移。RTOG 0933 研究［8］纳入113 例脑转移瘤患者行HSWBRT，随访6.8 个月后，67 例患者出现颅内进展，其中只有3 例患者发生海马保护区转移。综上所述，HS-WBRT治疗后海马区复发率很低。

5 HS-WBRT临床应用存在的问题

5.1 放疗实施过程非同质化 放疗计划实施过程中部分因素会影响海马区的剂量分布，如海马勾画、放疗设备、多叶准直器叶片宽度及患者体位等。海马为颞叶的一部分，因其外形类似海马而得名，正常成人海马存在个体化差异，即使参考相同的CT-MRI融合图像以及相同的海马勾画标准，不同临床医师勾画海马体积仍存在差异，海马勾画的几何差异会影响剂量学分布的差异，因此，应尽量减少勾画差异，提高准确性。不同放疗设备也会影响海马区剂量。螺旋断层放射治疗系统（TOMO）与直线加速器容积调强技术（VMAT）均可实现海马区保护。相关研究证实TOMO技术能在海马区形成较低的剂量分布，靶区覆盖和均匀性均优于直线加速器［17-18，20］。多叶准直器（MLC）作为调强放疗治疗中重要组成部分，其叶片宽度会影响靶区剂量分布。SOOD 等［27］研究发现，与2.5 cm 的叶片比较，1.0 cm 的叶片比可使靶区的均匀性改善32%；NIELSEN 等［28］认为，0.5 cm 的移动叶片比1.0 cm 的能更好地降低海马的剂量。提示MLC 叶片宽度越薄越能降低海马区剂量。放疗时头部体位也会影响海马区的剂量分布。KIM 研究［19］建议将头部倾斜11°，MOON 等［29］认为头部向前倾斜30°可更好地保护海马。

5.2 海马剂量学最佳指标尚不明确 GONDI 研究显示双侧海马接受＞7.3 Gy 照射与认知功能相关［4］。TSAI 等研究结果表明在HS-WBRT 治疗过程中，双侧100%海马辐射剂量＞5.83 Gy（D100%＞5.83 Gy）和双侧80%海马辐射剂量＞6.80 Gy（D80%＞6.80 Gy）影响患者认知功能［30］。MA 等［31］的研究提示，双侧50%海马辐射剂量＞22.1 Gy（D50%＞22.1 Gy）引起认知功能下降的概率为20%。POSPISIL 等［32］研究结果显示，右侧海马接受28.8 Gy 照射，记忆下降风险达20%；而左侧海马接受23.7 Gy 照射即可引起记忆下降，因此在优化放疗计划时尽量减少左侧海马的剂量。

5.3 评估认知功能的方法未标准化 目前国内中心常使用简易智能精神状态检查量表（MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（MoCA）对认知功能进行评估。这两种方法易受患者教育水平、检查者使用技巧和经验、被试者情绪及精神状态等多方面因素影响，并且只能评估整体认知，不能单独评估学习和记忆能力。PINKHAM 等［33］认为普金斯学习测验修订版（HVLT-R）能够检测学习和记忆中的细微变化，对于脑转移放疗后的患者认知功能评估更有意义，因此国外多采用HVLT-R 进行评估。然而无论采取何种认知功能评估方法都存在测量误差，期待未来能够制订更加精准、全面、客观的肿瘤患者认知功能评估方法。

综上所述，HS-WBRT 时合理利用现代放疗技术，可实现保护患者认知功能又不影响颅内病灶控制率。然而如何利用CT-MRI 融合技术精确勾画海马，设定合理剂量参数，联合药物降低海马功能损伤还需要进一步探索。期待未来大样本的Ⅲ期临床研究及长期随访数据使HS-WBRT 技术标准化流程化。