ERGIC1基因表达的研究进展

朱成章，李来元，王涛，张维胜，杜斌斌，李晶晶，杨熊飞*

（1.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省人民医院肛肠科，甘肃 兰州 730000）

0 引言

蛋白分泌发生在生物体内的各个阶段。大多数分泌蛋白都会在其N端或者中部合成一段信号肽，信号肽序列被信号识别颗粒(SRP)识别后，通过translocon蛋白SEC61进入内质网(ER)腔内，随后该分泌蛋白通过位于ER上的ER出口点(ERES)分选至COP II小泡中。载有分泌蛋白的COP II小泡到达内质网-高尔基体中间体(endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment, ERGIC) 后，再通过分泌COP I小泡到达高尔基体(Golgi apparatus)，分泌蛋白经过加工和修饰，最终以膜泡运输的形式将其释放到细胞外发挥功能。这条经过ER、ERGIC和Golgi的蛋白分泌运输途径被称为经典分泌途径[1]。内质网应激是指内质网的一种亚细胞病理状态，被定义为内质网的蛋白质折叠能力与蛋白质负载之间的不平衡，导致错误折叠和未折叠蛋白质的积累[2]。许多因素，包括缺氧，饥饿，感染的变化等，都对细胞的折叠能力提出了挑战，并随后引发内质网应激（ER stress，ERS）[3]。内质网应激被认为与包括胃癌（Cancer of the stomach,GC）在内的许多癌症有关[4]。ERGIC1（Endoplasmic Reticulum Golgi Intermediate Compartment 1）是一种循环蛋白，通过参与内质网、中间室和高尔基体之间的膜转运和选择性货物运输，参与内质网外蛋白的分泌[5]。本文通过检索ERGIC1基因表达的相关研究文献并进行归纳总结，将其研究进展综述如下。

1 ERGIC1基因表达在胃癌中的相关研究

胃癌（GC）是全世界最常见的恶性肿瘤之一，并且是癌症相关死亡的第四大主要原因。致癌作用是一个多阶段的疾病过程，由不同基因表达的突变和表观遗传学变化的逐步获得所指定，最终导致恶性肿瘤的发生,这些基因在癌症发展中具有多种作用[6]。Wang FR等人[7]的一项研究中，他们使用无标记定量技术结合液相色谱-串联质谱（LC-MS / MS）首先报告异常的ERGIC1和DNA-PKcs表达可能与GC启动有关。观察到ERGIC1的表达随着GC启动的不同阶段逐渐降低，下调ERGIC1表达可能会影响内质网的蛋白分泌功能，进而干扰内质网的稳态，导致未折叠和错误折叠的蛋白积累，最终导致内质网应激（ERS）。因此，推测ERGIC1表达的下调可能通过促进胃粘膜上皮细胞中的ERS促进了GC的启动。此外，尽管本研究中观察到ERGIC1与DNA-PKcs的反向表达模式存在一些特定的关系，但并没有提供足够的证据来证实这一点。因此，对下调ERGIC1参与GC启动和进展的机制以及ERGIC1与DNA-PKcs之间的内在联系需要进一步研究。

2018 年Wang F等进一步研究了ERGIC1在胃癌前病变和胃癌中的表达模式，并且探索了ERGIC在人体外胃癌细胞系中的生物学功能。他们总共招募了160名受试者，使用免疫组织化学测定ERGIC1的表达，ERGIC1在SGC-7901和BGC-823细胞中的过表达用于评估ERGIC1的功能。免疫组织化学法检测到，大多数正常胃粘膜组织和轻度不典型增生的组织均显示ERGIC1的强表达（分别为80%和73.3%）；在大多数中度和重度不典型增生的胃组织中，ERGIC1为中度阳性（分别为83.3%和66.7%）；而在极少数不典型增生的胃组织（16.7%）和胃癌组织中（22.5%）ERGIC1为弱阳性；在少数严重异型增生（16.7%）的胃组织和大多数胃癌（67.5%）患者的胃组织中未发现ERGIC1表达。半定量分析显示，ERGIC1从正常胃粘膜组织到早期胃癌组织的表达评分逐渐降低，这些结果表明ERGIC1可能在胃癌的发生和发展中起抑制作用[8]。

2 ERGIC1基因表达在肌萎缩性侧索硬化症中的相关研究

肌萎缩性侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis ,ALS）是一种毁灭性的进行性运动神经元疾病，影响所有种族的人。约90%的ALS病例是散发性的，并被认为具有多因素发病机制，其特征是上、下运动神经元丢失[9]。肌萎缩性侧索硬化症和额颞叶性痴呆（FTD）被认为代表了连续的疾病谱，临床上，ALS表现为进行性肌肉消瘦，反射亢进和痉挛，而FTD由认知和行为功能障碍定义。尽管已发现新的ALS遗传变异，但对ALS与其他神经退行性疾病之间共同的遗传风险仍然知之甚少[10]。Karch CM等人在124876例病例和对照中，对肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、散发性额颞叶痴呆（FTD）、帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）、皮质基底膜变性之间的基因重叠（CBD）和进行性核上性麻痹（PSP）进行全基因组测序联合分析，在FDRP＜0.05的条件下，发现22种新的ALS多态性，其中包括rs538622，即ERGIC1基因（在ALS和FTD中的表达具有差异性，P=0.03），该多态性修饰了人脑中BNIP1的表达，ALS患者的脊髓运动神经元中BNIP1表达显着降低。这项研究发现了ALS与FTD谱系疾病之间的新型遗传重叠，并确定了与吞噬相关的促凋亡蛋白BNIP1作为ALS风险基因[11]。

近期一项日本的研究，对照了1173例散发性ALS病例和8925正常人群的全基因组数据，并进行了欧洲人群中最大的ALS研究的荟萃分析，同时联合了日本和中国数据集的707例ALS和971例对照病例，通过使用基于基因的完整多族裔数据集分析，他们发现了ERGIC1基因同样与ALS具有显著相关性[12]。

多发性先天性关节炎(Arthrogryposis multiplex congenita,AMC)是一组异质性疾病，其特征为从出生起就发生的非进行性关节挛缩，涉及身体的1个以上部位。AMC的病因多种多样，取决于具体的类型，包括遗传和环境因素，但对于大多数类型，其病因尚不完全清楚[13]。在一项针对16例感染AMC神经病型的以色列阿拉伯人的研究中，Einstein E等对基因座5qter染色体上的5.5cm区间运用全外显子测序，鉴定出了ERGIC1基因的纯合性致病变异。进一步研究表明，这种突变在200多个没有血缘关系的健康的以色列阿拉伯人样本中不存在，该发现扩大了遗传性AMC的范围，并提示ERGIC1基因突变导致的异常蛋白运输可能是AMC相关疾病的分子基础[14]。

关节软化症(Arthrogryposis)是一种临床发现，表现为神经肌肉疾病的特征或超过400种孟德尔疾病的全身性疾病的一部分。由于遗传和表型的异质性，潜在的分子病因仍然是未知的[15]。Pehlivan D等人在一项报道中观察到ERGIC1的罕见变异与关节变态反应相关，增强了其与关节变态反应表型的相关性，认为其可能是致病性关节病相关基因[16]。

前列腺癌(Prostate cancer)是男性中最常见的癌症，每年有超过16万例新发病例。尽管前列腺癌的病程通常很缓慢，但它仍然是男性癌症死亡的第三大原因[17]。前列腺癌的发病率因种族和地理位置而异，这些差异可以通过接受筛查和治疗的途径：暴露于前列腺癌危险因素的途径以及前列腺癌发生的潜在生物学差异（包括某些人群的基因组倾向发展为生物学攻击性疾病）来解释[18]。尽管该疾病在表型和分子上存在异质性，但在疾病的早期阶段，仍缺乏可靠和特异性的预后生物标志物来区分惰性癌症和侵袭性癌症。此外，由于缺乏有效的预后和治疗性生物标志物以及靶向疗法，临床管理仍远未达到个性化[19]。早在2012年Vainio P[20]等利用高通量转录组测序结合RNA干扰（RNAi）技术探索发现ERGIC1基因可能是前列腺癌的一个潜在药物靶点，在该研究中他们首先发现ERGIC1基因在原发性前列腺癌组织中显著高表达，并且ERGIC1基因mRNA表达水平与经典癌基因AR和ERG的表达具有显著相关性，靶向沉默ERGIC1基因的表达特异性调控了ERG +前列腺癌细胞的增殖能力，由此认为对于ERG高表达的前列腺癌来说ERGIC1基因可能是一个潜在的药物靶点，这为前列腺癌更为精准的靶向治疗奠定了理论基础。

综合以上研究我们发现，ERGIC1通过参与内质网、中间室和高尔基体之间的膜转运和选择性货物运输，参与内质网外蛋白的分泌的相关机制在人体各组织和器官中发挥重要作用，ERGIC1基因状态与ALS 和AMC的发生有明确的关联，然而基于前列腺癌和胃癌的研究发现该基因在两种肿瘤中发挥了截然不同的功能。本文就ERGIC1基因表达的相关研究文献做一复习，希望为ERGIC1基因能否作为临床靶向治疗的研究奠定理论基础，有助于揭示相关生物学事件。然而，相关分子机制的研究仍不成熟，还需进一步深入研究。