代谢综合征致病因素与前列腺特异性抗原的相关性研究进展

2021-01-12任冬张唯力通信作者徐光勇葛成国张元峰张俊勇程嘉豪金大春高寒

世界最新医学信息文摘 2021年26期

任冬，张唯力(通信作者*)，徐光勇，葛成国，张元峰，张俊勇，程嘉豪，金大春，高寒

（1.重庆医科大学附属第二医院泌尿外科，重庆 400010；2.成都大学附属医院泌尿外科，四川成都 610000；3.陆军军医大学第三附属医院泌尿外科，重庆 400010）

0 前言

前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）是由前列腺上皮细胞分泌产生的丝氨酸蛋白酶，是目前筛查前列腺癌的首选标志物。自1986年来，随着PSA普遍运用于前列腺癌的筛查，前列腺癌的检出率较前显著升高，据美国相关数据提示男性前列腺癌发病率甚至超过1/3。近年来，对于PSA运用于筛查前列腺癌的利弊引起了广泛争议。PSA具有组织学特异性，仅极少量表达于其他细胞，其升高提示前列腺相关疾病；但它并无诊断特异性，前列腺恶性肿瘤、前列腺炎、前列腺增生、射精、尿潴留以及前列腺按摩、导尿、直肠指检与膀胱镜检查等临床操作均可导致PSA不同程度的上升。另外，众多研究表明代谢综合征相关指标可影响血清PSA水平，临床上建议PSA升高患者进一步行前列腺穿刺活检前，应考虑到其影响。

代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群，是导致糖尿病心脑血管疾病的危险因素。其相关影响因素及诊断标准包括肥胖、高血糖、高血压、血脂异常、高血黏度、高尿酸、高脂肪肝发生率和高胰岛素血症。有报道称代谢综合征相关因素与PSA波动有显著关系[1]。在Choi HC等[2]的研究中，血清PSA水平随着MS成分数量的增加而下降。也有研究结果表明代谢综合征与血清PSA水平无关[3]。各研究结果不一，代谢综合征与PSA水平之间缺乏明确关联可能反映了每个代谢危险因素与PSA水平之间的异质关系[3]。

鉴于代谢综合征致病因素与PSA相关性有待阐明，因此有必要对其进一步的回顾与探讨。本文就目前国内外代谢综合征相关因素对PSA的影响做一综述，为临床诊治提供作证与参考。

1 代谢综合征致病因素与PSA的相关性

1.1 肥胖

肥胖已被众多研究证实与多种疾病相关，更是多种肿瘤的危险因素。目前国际常用的评估肥胖的指标是身体质量指数（Body Mass Index，BMI）。

1.1.1 PSA与BMI的相关性。

研究表明PSA随BMI升高而下降，且下降程度与年龄相关。英国Harrison S等[4]将18238名年龄在50-69岁之间的男性经过严格的纳入与排除筛选后，将1836名患有前列腺癌的男性入选作为病例组，9457名未检出前列腺癌的男性入选作为对照组。运用多变量线性回归模型调查所有男性的log-PSA、年龄和BMI之间的关系，结果表明BMI每增加5 kg/ m2，PSA 水平下降 5.1%（95%CI 3.4-6.8）。Bonn SE[5]等在2010年至2012年期间前瞻性收集了15827名未患前列腺癌的男性的BMI与PSA数据，随访至2015年，运用多变量线性回归模型和自然立方线性回归样条分析，结果表明血清PSA水平随着BMI升高1个单位而下降1.6%（95% CI：-2.1 到 -1.1）。将 BMI按大小分为 25-30Kg/m2、30-25Kg/m2、＞35Kg/m2三个亚组，BMI每升高1个单位各组PSA水平分别下降3.7%、11.7%和32.3%。国内刘建宏等[6]的回顾性研究亦表明PSA随BMI增加而显著降低。在30～39和40～49岁年龄组内，PSA随BMI升高而降低最为显著。张本宏等[7]等亦表明BMI与PSA呈负相关。

但是，也有少数研究表明BMI与PSA无明显关系。Thompson IM等[8]前瞻性对1565名没有事先诊断为前列腺癌的男性进行随访研究，按种族分层，将BMI与血清PSA水平进行比较，发现在任何种族群体或整个群体中，BMI和PSA之间没有发现任何关系。这可能与研究人群、入选标准及研究规模大小等因素有关。

对于是否根据BMI调整血清PSA异常水平临界值，Harrison S等[4]认为BMI仅与PSA的微小变化相关。与目前的NICE指南相比，年龄BMI调整的PSA模型在检测前列腺癌方面不具有临床实用性。根据巴尔的摩的人群研究结果，也认为肥胖与血清PSA之间存在反比关系，但差异的幅度很小，根据BMI调整血清PSA正常范围参考值似乎并不合理[9]。在日本进行的一项大型队列研究[10]中也认为PSA水平与BMI之间存在反向但微弱的关系。肥胖似乎对该人群中的前列腺癌筛查的影响非常有限。总之，目前普遍认为根据BMI调整的PSA模型在检测前列腺癌方面不具有临床实用性。

1.1.2 BMI升高引起血清PSA水平降低的机制

众多研究认为肥胖导致PSA水平降低与血液稀释效应有关。Bañez LL等[11]于2007年经研究后提出假设，因为具有较高体重指数（BMI）的男性具有较大的循环血浆体积，所以血液稀释可能是导致前列腺癌的肥胖男性血清PSA浓度降低的原因。Grubb RL 3rd[12]等在（PLCO）癌症筛查试验的一群男性中检验了这一假设，PSA浓度随着BMI的增加而显着下降（P＜0.001）。在正常（BMI 18.5-25kg/m2）、超重（BMI 25-30kg/m2）、肥胖（BMI 30-35kg/m2）、病态肥胖（BMI＞35kg/m2）四组男性中，PSA平均值分别为1.27、1.25、1.18和1.07ng/mL。然而，血浆容量也随着BMI的增加而增加，PSA质量（PSA浓度*血浆体积）却与BMI无关，四组BMI类别的PSAD平均值分别为 3.78、3.95、3.97 和 3.82ug（P=0.10）。Choi HC[2]等也认为代谢综合征的PSA下降可能仅仅源于血液稀释效应，与内源性代谢紊乱无关。国内Li F等[13]亦认为较低的PSA浓度可能由较大血浆体积引起的血液稀释引起。在针对中国西北地区人群的一项大型横断面研究中，Zhang J等[14]认为除PSAD和PSAR外，BMI和腰围与所有PSA参数呈负相关，并且在年龄调整模型中独立于FBG和PV。PSAD与BMI无关，与Grubb RL 3rd等的研究结论一致。

同时，也有研究认为肥胖对雄激素产生影响，从而影响前列腺组织，进而影响血清PSA水平。Freedland SJ等[15]认为BMI升高引起PSA降低与肥胖患者血清睾酮水平降低有关。由于肥胖男性中性激素结合蛋白减少，导致睾酮清除加快，睾酮水平降低，进而导致PSA水平降低。其次，肥胖患者脂肪组织增加，脂肪组织中的芳香化酶促使睾酮转变为雌二醇，所以也会导致血清睾酮和PSA水平降低。同时，肥胖可促进糖皮质激素的转化和分泌，对下丘脑-垂体-肾上腺轴行成负反馈调节，导致男性雄性激素水平下降[16]。

1.2 高血糖

在代谢综合征中，高血糖指空腹血糖（FBG）≥6.1mmol/L（110mg/dl）和（或）餐后2小时血糖≥7.8mmol/L（140mg/dl），和（或）已确诊糖尿病并治疗者。在目前相关研究中，多采用FBG作为评估指标。

1.2.1 PSA与高血糖的相关性。

目前国内外研究多数认为PSA与高血糖负相关。在健康人群中，Jeong IG等[3]对来自23601名40岁或以上没有前列腺癌病史的男性健康体检资料进行分析，按照血糖水平分为四组：FBG＜100mg/dL、FBG 100-125mg/dL、FBG ≥ 126mg/dL、服用降糖药物组，结果表明在调整年龄、BMI和其他代谢成分后，PSA与FBG负相关，在四组中口服降糖药物组PSA最低，较正常血糖组（FBG＜100 mg/dL）降低 13%(0.09ng/mL)。HanJH等对38844名健康体检人群随访分析后表明PSA与FBG 负相关（r=-0.022，P＜0.001）[17]。ZhangJQ 等也认为血清PSA水平与FBG呈负相关[18]。赵军等[19]认为在前列腺癌患者中血清PSA与FBG呈负相关。SarmaAV等[20]检查了1型糖尿病男性长期血糖控制与PSA之间的关系，血红蛋白A1c每增加10%，PSA减少11%（P=0.0001）。

相反，少量研究指出高血糖与血清PSA水平呈正相关。杨瑞霞等[21]研究发现血清tPSA与血清FBG呈正相关（r=0.435，P＜0.05）。孟宪琴等[22]以117例良性前列腺增生（BPH）患者为调查对象，对比分析后亦发现FBG升高组患者PSA值较正常组高。

同时，研究指出高血糖对血清PSA的影响与年龄相关。摩洛哥巴斯德研究所[23]认为在糖尿病和非糖尿病男性中PSA水平均具有年龄依赖性，但糖尿病组PSA水平仅在50-59岁年龄组较非糖尿病组明显较低。国内研究中，刘坚等[24]将2903名60岁及以上老年男性按照年龄分为6组，用多元线性回归分析各组FBG与PSA的相关性。结果表明血清PSA水平与年龄呈正相关性，而65～69岁组FBG与PSA负相关（r=0.10，P＜0.05），其余各年龄组 FBG 与 PSA 不相关（P＞0.05）。

对于上诉文献中的矛盾，可能与研究人群的规模大小、入选标准及人群分布有关。

1.2.2 高血糖引起PSA水平降低的作用机制

血糖代谢紊乱导致低雄激素水平可能是造成低血清PSA水平的主要原因。男性糖尿病患者存在胰岛素抵抗，使血清中胰岛素水平及空腹血糖水平大幅升高，同时其他因子如IGF及瘦素水平亦有所下降，从而导致血清睾酮生物学活性及含量降低[16]。Laaksonen等[25]研究报道了糖尿病患者或MS患者体内具有较低的血清睾酮水平，且糖尿病患者或MS患者的临床疾病进展程度与其体内血清睾酮水平的降低程度存在密切相关性，以上研究证实了MS患者体内血清睾酮水平处于较低水平状态，而血清PSA水平又受到血清睾酮水平的影响，因此，低水平状态的睾酮水平影响血清PSA水平。

1.3 高血压

高血压指收缩压/舒张压≥140/90mmHg，和（或）已确诊高血压并治疗者。

1.3.1 PSA与高血压的相关性。

Jeong IG等[3]认为高血压与PSA水平正相关（P＜0.001），高血压组较血压正常组PSA水平高5%，而高血压组不同血压水平亚组中PSA水平未见明显差异。Kubota Y等[10]在日本人群中对19294名健康男性的研究数据显示高血压与PSA水平正相关，血清PSA水平与收缩压呈正相关（r=0.020，P＜0.01），与舒张压亦呈正相关性（r=0.033，P＜0.01）。周毅等[16]研究发现PSA与舒张压呈正相关，与收缩压无显著相关性。赵军等[19]研究也表明PSA与舒张压呈正相关（P＜0.05）。而张辉等[26]在对20～79岁健康查体男性4833例的研究中认为血清PSA水平与收缩压呈正相关（r=0.085，P＜0.001），而与舒张压无相关性（r=-0.009，P=0.257）。

总之，PSA水平与高血压呈正相关性，但收缩压与舒张压对PSA水平的影响在不同的研究中结论不同，这可能与研究规模大小、研究人群以及研究方法的不同有关。

1.3.2 高血压引起血清PSA水平升高的作用机制。

李培军等[27]经研究发现高血压尤其是长期高血压状态可促进前列腺上皮和间质细胞的增殖，进而导致前列腺体积增大。同时，高血压与前列腺间质中VEGF的表达升高密切相关。VEGF的表达升高可以诱导血管新生，因此可以促进并发高血压患者BPH的临床进展[28]。前列腺体积增大，产生PSA增多，释放入血增多，导致血清PSA水平的增加。

1.4 血脂紊乱

血脂是血浆中的中性脂肪（甘油三酯）和类脂（磷脂、糖脂、固醇、类固醇）的总称，广泛存在于人体。临床常用的检测项目有：总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白A1（ApoA1）、载脂蛋白B（ApoB）6项。在代谢综合征中，血脂紊乱指空腹血甘油三酯（TG）≥1.7mmol/L（150mg/dl），和（或）空腹血高密度脂蛋白胆固醇HDL-C＜0.9mmol/L（35mg/dl）（男），＜1.0mmol/L（39mg/dl）（女）。

1.4.1 PSA与血脂紊乱的关系

目前的研究中，各个成分的血脂在对血清PSA水平的影响中扮演着不同的角色。由于研究规模的大小，选择人群的不同，临床研究得出的结论也不尽相同。Kubota Y等[10]研究表明 PSA 水平与 HDL-C负相关（r=-0.020，P＜0.01），与 TG 负相关（r=-0.022，P＜0.01），与 TC无明显相关（r=-0.010，P=0.186）。周毅等[16]认为前列腺癌患者PSA与TG 呈负相关（r=-0.03，P＜0.01），与 HDL-C 无显著相关性（P＞0.05）。赵军等[19]也认为在前列腺癌患者中PSA与TG呈负相关（P＜0.05）。张辉等[26]认为血清PSA水平与TC呈正相关（r=0.033，P=0.010），与 TG 呈负相关（r=-0.043，P=0.001），而与 HDL-C 无相关性（r=-0.017，P=0.118）。郭雪涛等[29]研究发现，在前列腺增生患者中，PSA与TG呈负相关，与TC、LDL-C、HDL-C无相关性。Zhang JQ等[30]发现代谢综合征患者的PSA水平与TG呈负相关。张本宏等[7]认为PSA水平与TG、HDL-C无相关性。杨瑞霞等[21]认为血清T-PSA与血清TC呈正相关，与血清TG无明显相关性。Han JH等[31]研究发现HDL与血清PSA水平负相关(r=-0.029,P＜0.001)。邓晓慧等[32]认为血PSA与TG呈正相关，与HDL-C、LDL-C未见相关性。刘坚等[23]的回顾性研究中，认为各年龄组仅中60～64岁组的TG和LDL-C与PSA正相关（r=0.10，0.15，P＜0.05），HDL-C 与 PSA 负相关，而其余各组上述指标与PSA不相关。

1.4.2 血脂紊乱影响PSA水平的作用机制

张艺耀等[33]认为男性血清睾酮水平与血浆TC、LDL-C水平呈负相关。Halina等[34]研究表明血清睾酮水平与HDL-C呈正相关，而与TG呈负相关。总之，血脂紊乱可能通过影响雄激素水平而影响PSA水平，具体影响机制有待进一步研究。