稽留流产影响因素的Meta 分析

2021-01-12侯任杨晓宇卢剑

世界最新医学信息文摘 2020年97期

侯任，杨晓宇，卢剑

(桂林医学院附属医院，广西桂林)

0 引言

稽留流产(missed abortion)亦称过期流产，系指胚胎或胎儿已经死亡，仍滞留在宫腔内，未能及时自然排出者，是一种特殊类型的流产[1]。表现为早孕反应消失，有先兆流产症状或无任何症状，子宫不再增大反而缩小。造成稽留流产的因素诸多，最近一项流行病学研究提示[2]：稽留流产的发生率高达13.4%，占自然流产的40%左右，且呈逐年增高趋势。在研究稽留流产相关危险因素的文献中，各独立样本量较小，且研究纳入的危险因素不尽相同，研究结果之间差异较大，难以得出一个确定的结论。因此，本文采用Meta 分析方法，通过近年已发表的研究稽留流产相关危险因素的文献，对其结果进行分析、总结，为稽留流产的预防提供循证医学依据。

1 资料和方法

1.1 文献检索策略

计算机检索万方医学、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普、Pubmed、EMBASE 等数据库公开发表的稽留流产相关文献因素病例对照研究，不包括未公开出版发行的文献。中文检索词包括“稽留流产”、“胚胎停育”、“自然流产”、“流产”、“危险因素”、“影响因素”、“流行病学研究”；英文检索词为“missed abortion”、“embryo damage”、“fetal abortion”、“fetal loss”、“risk factors”、“factors”等，所有检索均采取主题词和自由词结合的方式进行。检索时限为：2000 年1 月至2019年1 月。为了防止遗漏，同时检索所得文献中的参考文献。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

(1)所采用的文献为国内外正式期刊杂志发表的分析稽留流产与流行病学研究的相关原始论著文章；(2)有明确的研究对象入选标准；(3)研究方法为病例对照研究、横断面研究和队列研究；(4)文献语言为中文或者英文；(5)提供病例组、对照组人数，及两组有危险因素暴露的人数；(6)能够直接获得某一危险因素单独暴露水平与自然流产发生之间的OR 值及其95%CI，或者通过简单的计算即可获得。

1.2.2 排除标准

(1)重复报告发表的文献；(2)不能获取全文或信息量不足的文献；(3)个案报道、综述、会议论文或者其他系统评价类等无法利用的文献；(4)非对照研究，数据不清或者有缺失、矛盾的文献；(5)NOS 量表评分过低(＜5 分)的研究文献。

1.3 文献筛选和资料提取

事先设定文章筛选排除标准，并由2 位研究者独立纳入文献和提取资料，并将结果进行交叉核对，用设计好的表格提取数据。若遇到分歧，则讨论是否纳入，若仍有意见不一致，则与第3 位研究人员协商后决定。资料提取内容包括：作者、发表年份、研究设计类型、研究地点、研究时间、样本量、危险因素等。

1.4 纳入研究的方法学质量评价

采用美国卫生保健质量和研究机构(Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ) 推荐的纽卡斯尔－渥太华量表(The Newcastle-Qttawa Scale，NOS)中的8 个条目对病例对照研究进行评价，具体包括病例组和对照组的选择、可比性、暴露因素的测量这三大方面。MOS 总分9 分，得分7～9 分为高质量研究，4～6 分为中等质量研究，0～3 分为低质量研究。

1.5 统计学分析

根据Meta 对所得文献进行荟萃分析，采用RevMan 5.3软件进行Meta 分析，计数资料效应采用OR 值及其95% CI进行描述。研究间的异质性分析采用I2检验，若P＞0.1，I2＜50%，提示各项研究结果间异质性小或可以接受，则采用固定性效应模型进行Meta 分析；若P ≤0.1，I2≥50%，提示研究间异质性较大，根据研究设计、样本量大小进行亚组分析和敏感性分析，寻找异质性来源，若结果异质性仍较大，则采用随机效应模型进行分析。以P＜0.05 为差异，有统计学意义。异质性评估：采用森林图大致评价异质性；敏感性分析: 改变研究类型的纳入标准，排除某些设计不太严格的研究重新分析数据；文献发表偏倚性评价：采用漏斗图大致评估。

2 结果

2.1 检索结果

从各数据库共检索到相关文献1060 篇，按照纳入和排除标准，经初筛和终筛，最终纳入24 篇文献[3-26]，文献筛选流程及结果见图1。

纳入的24[3-26]篇文章，其中文21 篇，英文3 篇，全部为病例对照研究。累计病例7662 例，对照8348 例。NOS 量表最常见的失分原因为暴露组为非盲法的面谈及两组无应答率不同但是未描述原因不足，两方面。见表1。

2.2 文献的异质性检验及敏感性分析结果

异质性检验结果显示，宠物暴露P＞0.1，I2＜50%，采用固定效应；其他因素P ≤0.1，I2≥50%采用随机效应模型。影响胚胎停育的各项因素中体育锻炼为保护因素，宠物饲养可能与稽留流产无关，其余均为危险因素。

2.2.1 烟草暴露

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入文献基本特征及质量评价

纳入17[3-6.10.12-18.20-22.24-26]篇文献，分析烟草暴露和稽留流产的关系，各研究间统计学异质性较大(P＜0.00001，I2=95%)，故进行敏感性分析和亚组分析，采用随机效应模型进行分析，排除1 项[20]与其他研究差距较大的研究，将其余16 项研究分为样本量≥100 例组(11 篇文章)和样本量＜100 例组(5篇文章)进行亚组分析。异型性结果提示：样本量≥100 例组(P=0.04，I2=96%)，样本量＜100 例组 (P=0.002，I2=37%)，样本量＜100 例组用固定效应模型进行分析，样本量≥100 例组用随机效应模型分析。两组Meta 分析结果均显示：病例组烟草暴露与对照组相比，差异有统计学意义[样本量＜100例组:95%CI=3.01(2.02～4.49)，P＜0.05；样本量≥100 例组：95%CI=2.99(1.42～6.31)，P＜0.05]，见图2。

2.2.2 辐射暴露

纳入10 篇文献[4-6.10.12-13.16-18.22]，分析辐射暴露和稽留流产的关系，各研究间统计学异质性较大(P=0.008，I2=92%)，故进行敏感性分析和亚组分析，采用随机效应模型进行分析，排除1 项[17]与其他研究差距较大的研究，将其余9 项研究分为样本量≥100 例组(7[4-6.12-13.16.18.22]篇文章)和样本量＜100 例组(2[10,17]篇文章)进行亚组分析。异型性结果提示：样本量≥100 例组(P＜0.00001，I2=95%)，样本量＜100 例组 (P=0.005，I2=0%)，样本量＜100 例组用固定效应模型进行分析，样本量≥100 例组用随机效应模型分析。两组Meta 分析结果均显示：病例组辐射暴露与对照组相比，差异有统计学意义[样本量＜100 例组:95%CI=1.96(1.00～3.82)，P＜0.05；样本量≥100例组：95%CI=2.18(1.89～2.52)，P＜0.05]，见图3。

图2 烟草暴露与稽留流产关系的Meta 分析森林图

图3 辐射暴露与稽留流产关系的Meta 分析森林图

图4 孕期用药与稽留流产关系的Meta 分析森林图

图5 体育锻炼与稽留流产关系的Meta 分析森林图

2.2.3 孕期用药

6 项研究[3-6，10，25]报道了孕期用药与稽留流产的关系，各项研究间统计学异质性较大(P=0.03，I2=91%)，进行敏感性分析和亚组分析后异质性仍较大，故采用随机效应模进行分析。Meta 分析结果显示：病例组孕期用药与对照组相比，差异有统计学意义[95%CI=2.36(1.07～5.19)，P＜0.05]，如图4。

2.2.4 体育锻炼

4 项研究[12-13，16，25]报道了体育锻炼与稽留流产的关系，各项研究间统计学异质性较大(P=0.005，I2=91%)，进行敏感性分析和亚组分析后异质性仍较大，故采用随机效应模进行分析。Meta 分析结果显示：病例组体育锻炼与对照组相比，差异有统计学意义[95%CI=0.34(0.16～0.72)，P＜0.05]，如图5。

2.2.5 染发剂接触

4 项研究[13，17-18，21]报道了染发剂接触与稽留流产的关系，各项研究间统计学异质性较大(P=0.03，I2=78%)，进行敏感性分析和亚组分析，排除2 项异质性主要来源的研究[18,21]，对其余2 项[13,17]研究进行分析，各研究间统计学异质性可以接受(P=0.86，I2=0%)故采用固定效应模进行分析。Meta 分析结果显示：病例组染发剂接触与对照组相比，差异有统计学意义[95%CI=5.89(3.01～11.53)，P＜0.05]，如图6。

2.2.6 孕期心理压力

图6 染发剂接触与稽留流产关系的Meta 分析森林图

图7 孕期心理压力与稽留流产关系的Meta 分析森林图

图8 房屋装修与稽留流产关系的Meta 分析森林图

图9 宠物暴露与稽留流产关系的Meta 分析森林图

9 项研究[3，6，15-16，18-21，25]报道了孕期心理压力与稽留流产的关系，各项研究间统计学异质性较大(P＜0.00001，I2=86%)，进行敏感性分析和亚组分析，发现Xueyan Zhang[25]、杨小梅[4]和陈敏[6]等的研究是异质性的主要来源，排除这3 项研究后，对其余6 项研究进行分析，各研究间统计学异质性可以接受(P=0.16，I2=37%)故采用固定效应模进行分析。Meta 分析结果显示：病例组孕期心理压力与对照组相比，差异有统计学意义[95%CI=2.24(1.82～2.76)，P＜0.05]，如图7。

2.2.7 房屋装修

6 项研究[6，18-19，21-22，25]报道了孕期房屋装修与稽留流产的关系，各项研究间统计学异质性较大(P＜0.00001，I2=88%)，进行敏感性分析和亚组分析，发现陈敏[6]和秦文娜[21]等的研究是异质性的主要来源，排除这2 项研究后，对其余4 项研究进行分析，各研究间统计学异质性可以接受(P=0.40，I2=0%)故采用固定效应模进行分析。Meta 分析结果显示：病例组房屋装修与对照组相比，差异有统计学意义[95%CI=1.78(1.39～2.29)，P＜0.05]，如图8。

2.2.8 宠物暴露

6 项研究[4-5，10，12，18，25]报道了宠物暴露与稽留流产的关系，各项研究间统计学异质性较小(P=0.32，I2=14%)，故采用固定效应模进行分析。Meta 分析结果显示：病例组宠物暴露与对照组相比，差异无统计学意义[95%CI=1.23(1.04～1.46)，P＞0.05]，如图9。

2.3 发表偏倚评估

当纳入分析的研究数较少时(如低于10 个)，进行漏斗图分析的结果不准确[27]，所以只绘制了纳入分析研究数超过10 个的烟草暴露和辐射暴露的漏斗图。如图10 和图11，可见各点基本对称，提示纳入研究无明显发表偏倚。

3 讨论

3.1 稽留流产的影响因素

本文按严格纳入和排除标准经筛选确立了24 篇文章，综合分析得出，孕期烟草暴露、电磁辐射、孕期用药、心理压力、房屋装修及染发剂是稽留流产的危险因素；体育锻炼则是稽留流产的保护因素；孕期宠物暴露与胚胎停育可能无关。

图10 烟草暴露与稽留流产的漏斗图

图11 辐射与稽留流产的漏斗图

烟草暴露分为主动吸烟和被动吸烟，结合中国国情，中国女性主动吸烟人群所占比例较少。早孕期的烟草暴露，烟草中尼古丁和可可碱等，可减少孕酮的分泌，从而可能导致自然流产[28]。并且烟草中的烟碱能够收缩血管，使血液粘稠度增加，减少胎盘对胎儿的血液供应[29]，并且有学者发现一氧化碳可诱发细胞释放自由基，使胎盘功能受影响，从而导致稽留流产[12]。

科技是一把双刃剑，当人们享受着科技水平发展带来便利的同时，其周围也存在着不同强度的电磁场和电辐射，究竟微辐射对人类生育能力的危害多大，也是近阶段众学者研究焦点之一。目前没有研究电磁频率具体达到多少才可能对生殖造成影响，我们日常生活中所使用的电器设备主要产生50 Hz 的极低频电磁场[30]，市场销售的微波炉的微波频率大多约为2450MHz，国际标准指出频率范围在30-3000MHz 的暴露功率密度极限值为40Uw/cm2，当辐射值小于40Uw/cm2相对安全。但是长时间近距离的电离辐射暴露，易导致细胞 DNA断裂破坏，特别是分裂活跃的细胞，且能降低胚胎自我保护能力，从而引发不良妊娠结局[31]。可以看出当距离辐射源较远时，发生不良妊娠结局概率减小，当必须使用微波炉或者电磁炉时应保持一定距离且经量减少使用频率。

孕期心理压力与妊娠结局关系密切，孕前及孕期保持良好的心情及人际关系，可有效抵御各种不良刺激；且良好的人际关系可收获更多的关心、支持和理解，从某种程度上有效减轻孕妇的负面情绪所带来的身心伤害。美国一项调查已明确表明：生活关系是否和谐能严重影响患者发生稽留流产的危险程度[32]。本研究结果显示妊娠期心理压力的合并OR 值大于1，表明孕期生活、工作紧张而导致心理压力可能会增加稽留流产的危险。

装修材料的有害成分主要包括：甲醛、氨、苯及苯系物、氡、总挥发性有机物(TVOC)等，孕期甲醛暴露的孕妇发生自然流产的危险性比对照组增加了0.64 倍[33]。烫发染发剂中含有很多有害物质，如无机重金属(铅、镉、束、砷等)、防腐剂(苯甲醇、苯氧乙醇)、增塑剂、香料、激素及抗生素等。邻苯二甲酸(2-乙基己基)可通过胎盘过氧化物酶体增殖物激活受体G，下调相关mRNA 表达，从而阻碍孕期胎盘雌激素和基质金属蛋白酶的合成分泌，进一步影响胎盘供血能力[34]。

随如今生活水平提高，女性对形象的要求提升，日常生活中化妆品及染发剂可能是必不可少的一部分。烫发染发剂中含有较多有害物质，如无机重金属(铅、镉、束、砷等)、防腐剂(甲基氯异噻唑啉酮、甲基异噻唑啉酮、苯甲醇、苯氧乙醇)、增塑剂、香料、激素及抗生素等。并且已有学者发现：染发剂中的邻苯二甲酸酯可导致子宫内膜细胞功能受损，造成稽留流产发生[35]。

适当的锻炼是对胚胎发育的保护因素，因为适量运动不仅可以增强心肺储备功能，也能调节心理和生理状态。并且已有学者发现:体育锻炼可有效缓解女性焦虑和紧张等情绪，可提高孕妇的适应能力，降低稽留流产发生风险[36]。