对新型N-苯基哌嗪喹啉类衍生物的设计与合成的探讨

马云飞

摘要：苯基哌嗪、喹啉均为医药领域中新药研发常用的化合结构，这些结构也被证实具有广泛的生物活性。本文简单的介绍三种N-苯基哌嗪喹啉类衍生物的设计与合成方法，尝试将杂环、亚胺、噁二唑啉作为合成的中间体，赋予目标合成物更多的生物活性。

关键词：N-苯基哌嗪喹啉类衍生物;药物合成;路线设计

【中图分类号】 R947    【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2021）17--01

N-苯基哌嗪是有机药物合成中一类重要的药物中间体，具有生物活性化合物额重要组成部分，含有N-苯基哌嗪的化合物在调节神经类活动、抗病毒方面有独特的药物生物活性。当前，在抗菌、抗癌、抗肺结核等药物合成广泛应用了N-苯基哌嗪[1]。喹啉是一个芳香杂环有机化合物，性质活泼，可以发生氧化、氢化等化学反应，衍生物众多，以盐酸地布卡因、奎宁为代表的奎琳衍生物药物，至今仍在临床得到广泛的应用。本文尝试探讨新型N-苯基哌嗪喹啉类衍生物的合成策略。

1 合成思路一

采用杂环合成，二环、三环衍生物具有复杂的生物活性。比较著名的是含N和S的七元杂环，主要用于抗菌、抗HIV、钙离子拮抗剂、止痛剂等新药的合成，如地尔硫卓。目前，对于1，5-苯并硫氮杂卓衍生物，开始成为新药合成的研究重点，主要被作为药物合成中间体，如磷酸氯喹、盐酸地布卡因、喹碘仿、双碘喹啉、克泻痢宁等。可尝试将喹啉环引入到1，5-苯并硫氮杂母核中，有望获得新药。具体的思路：首先，采用苯基哌嗪取代氯原子，获得一个新的基团，将下一步反应定位在醛基;再次，进行羟醛缩合反应，其中芳酮的羧基和醛基发生脱水缩合。再次，1，4-Michael加成反应以及分子内脱水环化。再次，以化合物卓和氯代肟，以三乙胺为基础，进行1，3-偶极环加成反应。另外一种合成思路是，首先制备2-氯-3-甲醛奎琳，制备2-（4-苯基哌嗪-1-基）-喹啉-3-甲醛[2]。

2 合成思路二

亚胺是一种羧基化合物与氨的缩合产物，有广泛的生物活性，如抗病毒，其中含有的碳氮不饱和双键是一种极性不饱和键，化学性质非常活跃，能够进行有环加成等多种加成反应，通过1，3-偶极环加成能够快速合成五员含氮杂环。故，可尝试亚胺和氯代肟经1，3-偶极环甲醇，拼合具有多种生物活性的杂环，从而获得可能有新药潜力的化合物。具体的合成路线：首先，需要合成2-（4-苯基哌嗪-1-基）-3-喹啉甲醛，以氯代喹啉醛、DMF、苯基哌嗪作为原料，加热回流，加入K2CO3作为催化剂，以无水乙醇-乙酸乙酯重结晶。其次，将合成的2-（4-苯基哌嗪-1-基）-3-喹啉甲醛，和苯胺加热回流反映，合成物质A，然后和对位取代的氯代肟通过1，3-偶极环加成反应，最终获得新化合物B。

3 合成思路三

噁二唑啉类衍生物是一类重要的杂环化合物，生物活性十分复杂，许多化合物中引入噁二唑啉类杂环，往往能够赋予化合物中广谱生物活性，被广泛用于医药、农药、兽药新药研发领域。噁二唑啉杂环修饰化合物是新药研发的常用方式，成为有机化学研究的热点。1，3，4-噁二唑啉类衍生物是该领域研究的热点，现代研究证实其具有消炎、抗氧化、抗癌、除草、调节植物生长、抗艾滋病毒、抗惊厥等作用，许多1，2，3-噁二唑啉类衍生物具有促小麦芽升值的功效，可作为新药合成的思路。选择氯代喹啉醛为原料，合成含有喹啉环、1，3，4-噁二唑啉结构的化合物。具体操作方法：首先，合成2-（4-苯基哌嗪-1-1基）-3-喹啉甲醛2，将化合物氯代喹啉醛1和1苯基哌嗪在DMF中加热回流，获得物质A以及4-取代苯甲酰肼，以冰醋酸为催化剂，回流，得到化合物C，在少量醋酐容积体系中回流，最终获得目标化合物。

4 小结

苯基哌嗪、喹啉均为医药领域中新药研发常用的化合结构，将药性不同的新型结构特别是杂环化合物，设计在同一个分子中，是新药研发的重要方法[3]。喹啉、苯基哌嗪等结构具有潜在的药物价值，将这些有潜在药用价值的结构进行合成，能够获得大量的新型化合物，这些化合物均为潜在的药物。

参考文献：

[1]乔会晶，戴子茹，葛广波，等.分子对接技术在新药研发领域中的应用进展[J].南阳师范学院学报，2015，14（12）：29-35.

[2]杨鹏，戚璐璐，许芯宁，等.2，3-2H-2（2-（4-苯基哌嗪-1-基）喹啉-3-基）-4-苯基-1，5-苯并卓的合成與表征[N].杭州师范大学学报（自然科学版），2017，16（3）：230-235，272.

[3]PI E X， QU I. Q，  HU J W， et al.  Mechanisms oI soybean roots’tolerances to salinity revealed by proteomic and phosphoproteomic comparisons between two cultivars[J].Cellular Proteomics，2016，24（15）：266-288.