SGLT2i在糖尿病肾病患者中的临床疗效与研究进展

2021-01-11郑俊生张庙生

世界最新医学信息文摘 2021年27期

郑俊生，张庙生

(长治医学院附属晋城市人民医院内分泌科，山西晋城 048000)

0 引言

糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease，DKD)是与患者长期高血糖所致的糖代谢异常、肾脏血流动力学改变、脂代谢紊乱、氧化应激等因素有关，进而导致肾脏损害的疾病(chronic kidney disease，CKD)，病变可累及全肾。其诊断标准为：肾小球滤过率(GFR)＜60mL/min/1.73m2，和(或)尿白蛋白/肌酐比值(UACR)＞30mg/g，持续时间超过3个月[1]。在中国终末期慢性肾脏疾病(ESRD)的临床医学组成中，糖尿病肾病约占20%左右[2]，并且数据信息仍在持续稳定增长。尽管2型糖尿病患者血液中的血糖浓度已远远超出正常范围，但肾小管对葡萄糖的吸收并不会因其减少，这使得肾的血糖浓度水平进一步的升高，在长期高血糖状态下可引起肾脏病变。而糖尿病患者体内运输葡萄糖的上限与其相关的转运蛋白的活性有关，研究表面不管是在糖尿病动物模型或是在2型糖尿病患者中，其SGLT2表达均可升高[3]。当2型糖尿病中的患者实际血糖比正常转运蛋白所能达到的转运上限还高时，葡萄糖便可能会迅速出现在他的尿液中，从而使该病患者的实际血糖与尿糖均明显高于其他正常者。此外，我们知道大部分降糖药物是通过肾脏细胞清除，因此糖尿病患者的肾功能可能与这些降糖药的临床疗效密切相关。2012年美国肾病基金会关于改善肾病药物治疗的预后质量倡议书中说明了有关磺脲类、格列奈类、葡萄糖苷酶抑制剂降糖药物对有肾脏疾病的患者可能会引起药物堆积的不良现象[4]，可进一步导致严重低血糖的发生，肾病患者对此类药物应慎重使用或直接禁用。而二甲双胍的应用虽不会直接引起严重低血糖，但也存在药物的蓄积影响，从而可能出现其他较严重的不良反应，所以临床上也应谨慎使用[5]。因此一种既能降糖又能降低肾脏病变的药物在医学探究中得到了迫切的需求与关注。

1 SGLT与糖尿病之间的联系

钠-葡萄糖同向转运蛋白2抑制剂 (SGLT2i) 是近年来得到各界广泛关注的一种新型的降血糖药物。SGLTs有1～6个不同的亚型6[6]。而分布于人体肾脏的主要有SGLT1和SGLT2两种。肾脏对SGLT1的亲和力高，但运输能力低，仅吸收10%的葡萄糖，而相对SGLT2的肾脏，亲和力低，但运输能力高，可以重新吸收剩余的90%的葡萄糖[7]。因此，我们可以通过抑制SGLT2的活性，使肾小管重新吸收的葡萄糖大大减少，从而达到降低血糖的目的。并且临床研究中发现它可以通过有效提高肾小球滤过率并减少蛋白尿的发生，从而达到改善肾脏结局的重要作用[8]。SGLT2i可通过有效抑制体内尿糖的重复性吸收从而改善体内糖的高血糖状态，，同时它还具有许多独立于降糖之外的作用，比如减轻体重、降血压、降尿酸等，这也表明它可能对糖尿病肾病具有直接或间接的保护作用。因此，SGLT2抑制剂的应用有望彻底改变糖尿病肾病患者以往的治疗方法，改善患者的远期肾脏结局，成为糖尿病肾病患者新的最佳选择。

2 SGLT2抑制剂的研发与应用

在1835年首次从苹果根中提取了SGLT2抑制剂[9]。但直到1870年后，根皮苷能够导致患者尿糖含量增加的作用机制才得到临床研究明确，研究表明，根皮苷通过对糖尿病患者近端肾小管的刷状缘处的直接作用，这可能会影响肾小管的重复葡萄糖吸收，进而增加尿中葡萄糖的含量。然而在当时根皮苷并没有成为一种新型治疗糖尿病的药，主要是由于在我们的肠道中存在着一种根皮苷水解酶，它的作用可将根皮苷水解为根皮素，导致患者口服后对药物的生物利用率明显降低，还可能引起一些不良反应，如消化吸收不良、严重腹泻等[10]。但是根皮苷这种独特的作用机制能够很好的起到降低血糖的效果，尽管存在着许多缺陷，但仍然引起国外制药公司的广泛关注，他们致力于研究和开发了一系列新的SGLT-2抑制剂进入临床试验，并取得了长足的进步。目前在中国市场和临床试验中使用的SGLT2抑制剂为达格列净、恩格列净和卡格列净，下面我们主要来对这3种 SGLT2 抑制剂就目前已取得的临床疗效进行分析总结。

3 SGLT2抑制剂对DKD的保护作用

达格列净作为第一种被美国FDA推销并获得专利的SGLT-2抑制剂，在临床应用研究中已取得许多重要成果。研究表明它特别适合用于糖尿病患者的联合降糖治疗，特别是对那些血糖控制差的患者，其不仅能够在有效控制血糖的情况下使联合用药的降糖药物剂量减少，还能减少一些药物不良反应的发生。目前国内外的多项研究[11]也证实了达格列净对肾脏有着强大的保护功能，因此它适用于糖尿病肾病的治疗。在最新发表的 DERIVE试验中，对2型糖尿病肾病[慢性肾脏病3a期]患者分别使用达格列净与安慰剂进行比较，结果得出达格列净组的HbA1C水平较安慰剂组减少了 0.34%[12]。而Fioretto 等[13]研究了达格列净对基础线上尿蛋白患者UACR的作用。从第1周起，UACR就获得了减少，并随着治疗时间的进展，UACR的减少效果显著，到104周时，5mg与10mg达格列净治疗组UACR分别减少了43.8%和57.2%，而即使对血压等一些外界因素进行调整，患者的UACR水平并没有明显的变化，这进一步说明了达格列净可以独立的对肾脏起到保护作用。而在The DECLARE-TIMI 58 的试验中显示，在6个月的治疗过程后，尽管达格列净组eGFR的均值下降数值稍超过安慰剂组，但在运用达格列净治疗3到4年后，达格列净组eGFR的下降数值则要显著低于安慰剂组[14]。由此可以推断，长期应用达格列净治疗，对肾脏是具有保护作用的，其能减低eGFR 的下降速度，延缓肾功能的衰竭。

恩格列净可有效控制2型糖尿病患者的血糖升高，更好的解除其高血糖状态。通过其治疗可明显改善慢性肾脏病2期或3a期患者的糖化血红蛋白水平，并能有效减轻体重，降低血压。虽然目前发现恩格列净对改善肾脏疾病进展可能的机制有很多，比如对动脉硬化、尿酸含量、肾脏神经激素系统的影响等，但认为其对新生血管的影响可能起着直接作用。在EMPA－REG OUTCOME 的科学研究中，恩格列净对肾脏的保护作用进一步获得了确认，与应用安慰剂治疗的患者对照，用恩格列净治疗的患者的肾病患病率获得了显著的减少，肾脏替代治疗的发生率也有明显的下降[15]，而经治疗后患者蛋白尿水平得到持续改善，也表明恩格列净对不仅通过减少肾小球高滤过，也影响肾脏的结构性病变，进一步保护肾脏。这是目前除了RAAS系统阻滞剂药物治疗外，第一个经循证医学认可的能延缓DKD进展的药物。

卡格列净是由强生公司研发的全世界第二个获准发售的SGLT2抑制剂。它对SGLT-2的抑制有高选择性对降低高血糖效果显著，并且卡格列净在降低蛋白尿、尿酸、血压以及体重等方面也有明显的治疗效果[16]。与达格列净相比，对于同样2型糖尿病肾病[慢性肾脏病3a期]患者，卡格列净能明显地降低HbA1C[17]，并能增强对肾脏的保护作用。因为现阶段对卡格列净药品的科学研究仍处在初层，因而必须开展大量的临床研究去科学研究探索该药的实效性和安全系数，并指导该药在临床上的应用[18]。在糖尿病肾病临床评估(CREDENCE)研究中，将4401名糖尿病肾病患者随机分成2组，分别给与卡格列净与安慰剂治疗，结果表明，卡格列净组患者的主要肾脏风险降低了30%，达到了肾脏获益的效果[19]。在另一科学研究中，Yale等[20]对2型糖尿病伴CKD3期的患者开展科学研究，将她们任意分成3组，分别给与卡格列净100mg、卡格列净300mg以及安慰剂治疗，并进行长达26周的随诊跟踪，3组UACR分别下降29.9%、20.9%、7.5%，而分别有5.1%、8.3%和11.8%的蛋白尿发生进展。

研究表明SGLT2抑制剂的降糖效果会伴随着患者肾脏功能的衰退而变弱，SGLT2抑制剂对eGFR与的疗效呈正相关[21]，根据FDA的规定：患者使用达格列净的条件之一为 eGFR≥ 60 mL/min/1.73m2，但患者eGFR在45-60 mL/min/1.73m2时，应建议其减少剂量至100 mg，而eGFR≤45mL/min/1.73m2的患者直接禁用。EMA要求对于eGFR在45-60 mL/min/1.73m2之间的患者，恩格列净的推荐剂量为10 mg，而eGFR≤ 45 mL/min/1.73m2的患者应停止用药。同时EMA还规定了eGFR≤60 mL/min/1.73m2的患者不得使用卡格列净，而对于使用该药后eGFR在45-60 mL/min/1.73m2之间的患者，建议的使用剂量为100mg。